經(jīng)過(guò)4個(gè)月的公開征求意見，為保證商業(yè)化生產(chǎn)批次樣品與BE研究批次樣品質(zhì)量和療效一致性的《注冊(cè)分類4、5.2類化學(xué)仿制藥（口服固體制劑）生物等效性研究批次樣品批量的一般要求（試行）》8月30日正式在CDE掛網(wǎng)發(fā)布。
記者對(duì)比了試行版本和征求意見稿的五個(gè)條款，稍有修改的是，意見稿中原研藥改為了參比制劑，其他要求基本上一致：
一是對(duì)片劑和膠囊劑（包括緩釋制劑、咀嚼片、口崩片等），BE研究批次樣品批量（以投料量計(jì)，下同）應(yīng)不得低于10萬(wàn)制劑單位。對(duì)散劑、顆粒劑，BE研究批次樣品批量應(yīng)不得低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的1/10。
二是不符合上述要求的，應(yīng)按上述要求進(jìn)行批量放大的補(bǔ)充研究。原則上，放大研究應(yīng)在同一生產(chǎn)線上進(jìn)行。如生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變，生產(chǎn)設(shè)備的工作原理應(yīng)保持一致。此外，應(yīng)將放大后的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量一致性對(duì)比研究。經(jīng)綜合評(píng)估后認(rèn)為放大研究批次樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，認(rèn)可放大研究批次的批量為商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量；經(jīng)綜合評(píng)估認(rèn)為研究資料不能證明放大研究批次的樣品與BE研究批次樣品和參比制劑質(zhì)量一致的，應(yīng)采用符合批量要求的樣品重新進(jìn)行BE研究。
三、特殊情況下，如用于罕見病治療的藥物、按國(guó)家規(guī)定進(jìn)行管制的藥物，BE研究批次的樣品批量可低于上述要求，但該批量應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)線的正常批量范圍內(nèi)。
四、申請(qǐng)通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)或視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的口服固體制劑，如涉及BE研究批次樣品批量的，參照上述要求執(zhí)行。
五、本技術(shù)要求自公布之日起正式實(shí)施，正式實(shí)施日期后啟動(dòng)BE研究的品種如樣品批量不符合要求，將不予認(rèn)可。
罕見病藥物開發(fā)提速
從最終發(fā)布的文件來(lái)看，國(guó)家層面提出，罕見病仿制藥BE研究批次的樣品批量可低于普通仿制藥。自從國(guó)家衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，首批目錄涵蓋121個(gè)病種后，罕見病藥物的開發(fā)掀起新熱潮。
記者注意到，我國(guó)給予罕見病用藥優(yōu)先審評(píng)待遇，目前已有36個(gè)品規(guī)以罕見病用藥身份納入優(yōu)先審評(píng)目錄。2017年5月，賽諾菲治療龐貝氏病的美而贊是國(guó)內(nèi)首個(gè)免Ⅲ期臨床上市的罕見病用藥。有一直關(guān)注罕見病藥物研發(fā)的企業(yè)人士曾告訴記者，“堅(jiān)持了多年關(guān)注罕見病藥物開發(fā)算是看到了希望，研發(fā)熱情大幅提高?！彼J(rèn)為，考慮到罕見病80%是遺傳性疾病，在遺傳性疾病領(lǐng)域基因治療應(yīng)用前景廣闊。
不過(guò)，隨著孤兒藥仿制藥的不斷出現(xiàn)，這種生產(chǎn)批量少于100000制劑單位的情況將會(huì)越來(lái)越多，政策層面可低于一般仿制藥要求，但該批量應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)線的正常批量范圍內(nèi)。對(duì)于企業(yè)而言，應(yīng)該來(lái)說(shuō)有很好的促進(jìn)作用。具體怎么界定范圍，企業(yè)應(yīng)多通過(guò)提出合理的解決方案并和CDE有效溝通。
應(yīng)該來(lái)說(shuō)，這是在結(jié)合國(guó)內(nèi)外實(shí)際后，國(guó)家層面在進(jìn)一步完善口服固體仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)又上一個(gè)臺(tái)階。目前，國(guó)家加強(qiáng)對(duì)罕見病管理，提高罕見病診療水平，維護(hù)罕見病患者健康權(quán)益。而國(guó)際確認(rèn)的罕見病6000～7000種，約占人類疾病的10%。雖然罕見病用藥患者數(shù)量少，但具有較高的定價(jià)權(quán)，BE研究批次樣品批量放寬解決了企業(yè)的困惑，也減少了相關(guān)研究成本。
政策合力逐漸形成
事實(shí)上，目前新申報(bào)的仿制藥基本上都達(dá)到了這個(gè)要求。當(dāng)然，也有文件中尚未明確的特殊情況。如有企業(yè)反映，要做某個(gè)仿制藥，臨床用量不大，如果年產(chǎn)需求不足10萬(wàn)片的，就算一年只生產(chǎn)一批，且BE受試制劑也按照商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)，也是不足10萬(wàn)片的，這類產(chǎn)品如何操作呢？估計(jì)這類產(chǎn)品需要進(jìn)一步與CDE加強(qiáng)溝通，提出解決方案。
有關(guān)BE試驗(yàn)樣品要求，業(yè)內(nèi)已做過(guò)主要法規(guī)文件的梳理：
中國(guó)藥典2015年版四部《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》提到：“受試藥品應(yīng)來(lái)自一個(gè)不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的批次，或100000單位，兩者中選更多的，除非另外說(shuō)明理由。”即一般情況下，BE試驗(yàn)制劑100000個(gè)制劑單位是底限。
與此規(guī)定相印證的是，2017年8月25日原CFDA和CDE發(fā)布的《關(guān)于征求一致性評(píng)價(jià)BE研究用藥品上市銷售問(wèn)題意見的通知（征求意見）》第二條提到：“BE研究受試藥品應(yīng)不少于10萬(wàn)個(gè)制劑單位，鼓勵(lì)企業(yè)采用商業(yè)化生產(chǎn)批藥品進(jìn)行BE研究?！贝送?，CDE網(wǎng)站2015年12月3日發(fā)布的化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案《化學(xué)藥BE試驗(yàn)備案信息表模板》和2016年10月26日發(fā)布的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)《BE試驗(yàn)備案信息表模板》中同時(shí)提到：“生物等效性試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，處方，生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致。”
同樣，CFDA官網(wǎng)2015年5月6日發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）（80號(hào)文）中也提到：“臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致?！?
而美國(guó)FDA對(duì)BE batch size 有兩個(gè)條件，一是至少大于擬定批量的十分之一，二是大于10萬(wàn)片。前者是先決條件，如果生產(chǎn)只有5萬(wàn)片，那么BE受試制劑批量可以是5萬(wàn)。
一般仿制藥按標(biāo)準(zhǔn)做雖然成本在增加，但新申報(bào)的基本上可以達(dá)到要求，只是有些臨床低頻使用的，或產(chǎn)量很少的部分產(chǎn)品，需要保持與CDE的溝通。
