今年，諾華公司將其抗高血壓藥阿利吉侖（中文商品名”銳思力”）的中國(guó)大陸、港澳、臺(tái)灣獨(dú)家代理權(quán)轉(zhuǎn)給了李氏大藥廠。筆者前幾年與李氏大藥廠有過(guò)合作，為該公司一款CCB類(lèi)降壓藥做過(guò)市場(chǎng)調(diào)研和銷(xiāo)售人員專(zhuān)業(yè)化培訓(xùn)。而阿利吉侖上市，筆者特別關(guān)注過(guò)，還收集了產(chǎn)品上市前后的資料。
國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售陷入困境
阿利吉侖號(hào)稱(chēng)全球唯一上市的腎素抑制劑（現(xiàn)在也沒(méi)有第二個(gè)同類(lèi)品種），當(dāng)年確實(shí)被醫(yī)療界看好。所謂腎素抑制劑是直接從源頭抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)，且不干擾其他生理過(guò)程。無(wú)論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，它都有與CCB、ARB、ACEI等相同或更優(yōu)的降壓功效。上市前后做的臨床研究顯示，它還有很好的心腎保護(hù)作用。
2010年阿利吉侖在中國(guó)上市時(shí)，正趕上新版中國(guó)高血壓防治指南出臺(tái)。專(zhuān)家非常看好這個(gè)品種，理所當(dāng)然地將其寫(xiě)入指南。筆者的印象中，那一年阿利吉侖的全球銷(xiāo)售額達(dá)到20億美元，專(zhuān)家沒(méi)理由不看好其在中國(guó)運(yùn)用的前景。
然而，上市一段時(shí)間后，該產(chǎn)品銷(xiāo)售卻陷入困境，不是銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)，也不是市場(chǎng)部產(chǎn)品策略有問(wèn)題，大家都很努力。問(wèn)題在于阿利吉侖不符合國(guó)情！
腎素抑制劑，顧名思義，就是通過(guò)降低血漿腎素的活性起降壓效果。在歐美銷(xiāo)售好，療效確切，是因?yàn)榘追N人的血漿腎素水平高，降壓效果好。然而，中國(guó)人的血漿腎素水平普遍偏低！
因此，處方阿利吉侖，首先得檢測(cè)血漿腎素水平，偏高的高血壓患者才能使用。于是，銳思力的產(chǎn)品經(jīng)理開(kāi)展了一系列市場(chǎng)活動(dòng)，給醫(yī)生洗腦，要求新診斷為高血壓的患者，先檢測(cè)血漿腎素水平，再?zèng)Q定是否處方銳思力。
這不啻于一場(chǎng)高血壓防治過(guò)程中的“地震”，相當(dāng)一部分專(zhuān)家不支持，他們的觀點(diǎn)是：
1.種族就是天生的標(biāo)志物，國(guó)際已有結(jié)論：白種人血漿腎素活性高，黑色人種和黃色人種相對(duì)偏低，還需要再甄別嗎？
2.血漿腎素活性測(cè)定技術(shù)不是什么新技術(shù)，價(jià)格也合適（筆者記得是80元），但穩(wěn)定性差，不同實(shí)驗(yàn)室或不同操作員的測(cè)量結(jié)果可能有差異。
3.血漿腎素活性檢測(cè)目前僅在大醫(yī)院有做，小醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心基本不做，為一個(gè)藥物投入如此多的額外資源，得不償失。
醫(yī)生處方達(dá)成共識(shí)
這時(shí)，推廣CCB、ARB、ACEI、利尿劑的廠家立即舉辦推廣活動(dòng)，其核心思想是：目前的降壓藥可以重新分類(lèi)，一類(lèi)稱(chēng)為R型降壓藥，一類(lèi)稱(chēng)為V型降壓藥。
R型降壓藥物對(duì)低血漿腎素水平患者的降壓效果弱，僅對(duì)高血漿腎素水平的患者比較合適。而V型降壓藥物因?yàn)樽饔脵C(jī)制不同，無(wú)論血漿腎素水平高低均可使用。醫(yī)生興趣來(lái)了：目前的R型藥物可以代替阿利吉侖，既然這樣，何苦多此一舉？
幾個(gè)廠家如此宣傳后，2012年專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)的醫(yī)生基本對(duì)目前高血壓處方降壓藥有了比較一致的認(rèn)同：由于目前血漿腎素水平檢測(cè)無(wú)法普及，初治高血壓患者選擇R型還是V型藥物作為首選難以確定，常規(guī)可按下列規(guī)律：
1.年齡，老年患者先考慮V型藥物，年輕患者可選擇R型藥物。
2.地域，北方人可首選V型藥物。
3.疾病特點(diǎn)，合并糖尿病患者、肥胖者首選R型藥物。
至于哪些降壓藥屬于R型，哪些屬于V型？沒(méi)有爭(zhēng)議。β阻滯劑、ACEI、ARB屬于R型藥物，CCB、利尿劑屬于V型藥物。
阿利吉侖的產(chǎn)品經(jīng)理做夢(mèng)也沒(méi)想到，推廣這款藥物，普及了血漿腎素水平的概念，竟讓其他廠家在營(yíng)銷(xiāo)策略上達(dá)成一致，減少了競(jìng)爭(zhēng)，也推動(dòng)了抗高血壓藥物的合理使用。只是，阿利吉侖要找到處方理由就更難了。
因此，2013年后，筆者在各種心血管會(huì)議上再也沒(méi)有看到阿利吉侖的宣傳，也幾乎忘了這款藥。前段時(shí)間，筆者聽(tīng)聞2017版中國(guó)高血壓防治指南已經(jīng)修訂完成，不知道阿利吉侖是否在列。于是，給諾華公司代表微信詢(xún)問(wèn)此事，對(duì)方回答：“已經(jīng)不關(guān)注此品種了。”筆者上網(wǎng)搜索，沒(méi)能找到新指南原文，只看到專(zhuān)家對(duì)新版指南的解讀，列舉的藥物中已經(jīng)找不到阿利吉侖了。
聯(lián)合用藥前景不妙
如今，阿利吉侖轉(zhuǎn)給李氏大藥廠做營(yíng)銷(xiāo)，未來(lái)命運(yùn)如何？筆者搜索到的一些臨床研究結(jié)果顯示前景不妙。
由于ACEI與ARB上市時(shí)間較早，在高血壓、慢性心衰以及缺血性心臟病防治方面積累了更多證據(jù)，因此直接腎素抑制劑阿利吉侖在單藥治療方面難以與之匹敵，在RAS阻滯劑與其他種類(lèi)心血管藥物（如β-受體阻滯劑）聯(lián)合應(yīng)用方面亦難有所突破，故其臨床推廣應(yīng)用更多地寄希望于與其他RAS阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用，即雙重RAS阻滯或全面RAS阻滯。
然而，近年來(lái)關(guān)于阿利吉侖與ACEI或ARB聯(lián)合治療方面的研究卻屢遭敗績(jī)：
-ALLAY研究顯示，與單用阿利吉侖或氯沙坦相比，伴左心室肥厚的高血壓患者聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與氯沙坦無(wú)更多獲益。
-ASTRONAUT研究發(fā)現(xiàn)，在包括ACEI或ARB在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，急性心衰患者應(yīng)用阿利吉侖未能降低心血管死亡或心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)，但高血鉀、低血壓和急性腎損傷或腎衰等不良反應(yīng)顯著增多。
-ALTITUDE旨在探討伴有慢性腎病或（和）心血管病的2型糖尿病患者，在ACEI或ARB治療基礎(chǔ)上加用阿利吉侖有無(wú)更多獲益。由于中期分析發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖組患者不良反應(yīng)事件（腎功能不全、高血鉀、低血壓、卒中）明顯增加，且主要終點(diǎn)無(wú)獲益趨勢(shì)，該研究提前終止。
-規(guī)模較?。?99例受試者）的替代終點(diǎn)研究AVOID試驗(yàn)顯示，與單用氯沙坦相比，伴高血壓與慢性腎病的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦與阿利吉侖治療6個(gè)月后能夠降低尿蛋白排泄率。（唯一的陽(yáng)性結(jié)果）
-ASPIRE顯示，心肌梗死患者聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與ACEI或ARB無(wú)明顯臨床終點(diǎn)獲益，但不良反應(yīng)增多。由此可見(jiàn)，此前所報(bào)道的關(guān)于阿利吉侖聯(lián)合ACEI或ARB的隨機(jī)臨床試驗(yàn)均未取得預(yù)期效果。
-ATMOSPHERE研究共入選7016例慢性心衰患者，旨在探討單用阿利吉侖、單用依那普利、或聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與依那普利對(duì)首次發(fā)生心血管死亡或因心衰住院的預(yù)防作用。結(jié)果顯示，與單用依那普利治療相比，聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與依那普利未能產(chǎn)生更多獲益。比較單用阿利吉侖（33.8%）或依那普利（34.6%）治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率可見(jiàn)，阿利吉侖組患者終點(diǎn)事件發(fā)生率有降低趨勢(shì)，p=0.0184，但這一統(tǒng)計(jì)學(xué)p值并未達(dá)到試驗(yàn)前預(yù)設(shè)的p值顯著性差異水平。研究結(jié)論認(rèn)為，在依那普利治療基礎(chǔ)上加用阿利吉侖并不能進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，但不良反應(yīng)事件卻有所增多。比較單用阿利吉侖與單用依那普利，也未能證實(shí)阿利吉侖不劣于依那普利。
基于這些研究，目前專(zhuān)家的結(jié)論是：在心衰治療中，只要應(yīng)用ACEI充分治療，阿利吉侖并沒(méi)有應(yīng)用的必要。結(jié)合近年來(lái)的研究結(jié)論，直接腎素抑制劑阿利吉侖將被邊緣化，其臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)一步降低。曾經(jīng)一度被寄予厚望的阿利吉侖，可能會(huì)逐漸淡出歷史舞臺(tái)。
