就在這個月初，國家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》正式發(fā)布，121種疾病被收錄其中，“漸凍人癥”——肌萎縮側(cè)索硬化癥也在其列。此前的5月23日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委聯(lián)合公布藥審新政，進(jìn)口罕見病藥品可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)，直接申報藥品上市注冊申請。這無疑將讓罕見病藥物研發(fā)企業(yè)享受更多的政策紅利，從而激發(fā)企業(yè)對孤兒藥研發(fā)的積極性。
每年6月21日是世界漸凍人日，是ALS/MND國際聯(lián)盟組織，為了喚起世人對肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）這一嚴(yán)重疾病的重視而提出的。大家對“漸凍人”治療市場了解多少？
運動神經(jīng)元病作為一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性致死性變性疾病，目前尚無將其治愈的方法。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)階段治療研究的發(fā)展方向包括神經(jīng)保護(hù)劑、抗興奮毒性藥物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化和自由基清除劑、干細(xì)胞和基因治療等方面。
石藥集團于2018年3月11日晚間公布，石藥集團開發(fā)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物“消旋-3-正丁基苯酞”（丁苯酞），獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。漸凍人臨床用藥從利魯唑的孤軍作戰(zhàn)，發(fā)展到丁苯酞、依達(dá)拉奉、利魯唑三足鼎立的局面。
罕見病成醫(yī)藥市場新寵
迄今為止，全球已有近400種孤兒藥上市，另有450種藥物在研發(fā)中。根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017-2022年中國生物醫(yī)藥行業(yè)市場前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》統(tǒng)計，2016年美國FDA批準(zhǔn)了9個孤兒藥，占全部批準(zhǔn)新藥的41%。2017年美國FDA批準(zhǔn)原創(chuàng)新藥中有22個孤兒藥，同比上一年增長了144%。
據(jù)醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)Evaluate Pharma的報告，2017年全球孤兒藥市場為1240億美元，較上一年增長8.6%；TOP10孤兒藥利妥昔單抗、來那度胺、依庫珠單抗、依維莫司、尼洛替尼、硼替佐米、干擾素β1-a、培美曲賽、伊匹木單抗、達(dá)沙替尼合計銷售額290.66億美元，預(yù)計2018年將達(dá)328.98億美元，增長率達(dá)13.18%。
漸凍人癥市場青澀
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）也叫運動神經(jīng)元疾病，俗稱“漸凍人癥”。這是一種罕見性疾病，多見于40～50歲的男性，其病因至今不明，醫(yī)學(xué)認(rèn)為部分病例與遺傳及基因缺陷有關(guān)。漸凍人癥是運動神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致的四肢、軀干、胸部腹部肌肉逐漸無力和萎縮，以及言語、吞咽和呼吸功能減退，直至呼吸衰竭死亡。
全球漸凍人癥發(fā)病率很低，但對患者的生活質(zhì)量及生命構(gòu)成極大的威脅。中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫CPM的數(shù)據(jù)顯示，2016年美國FDA批準(zhǔn)孤兒藥名單中，因“冰桶挑戰(zhàn)賽”而聞名的漸凍人癥藥物排名第7位，在研的品種33個。
美國FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)了2個“漸凍人癥”治療藥物。第一個是1996年美國FDA批準(zhǔn)賽諾菲安萬特公司開發(fā)的Rilutek；第二個是2017年“全球漸凍人日”前夕，美國FDA日批準(zhǔn)了日本田邊三菱公司的依達(dá)拉奉用于治療漸凍人癥。因此，石藥集團丁苯酞獲得美國FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定后，將成為漸凍人癥治療藥物的又一個新品種。
丁苯酞劍走偏鋒
石藥集團開發(fā)的丁苯酞軟膠囊2005年獲得中國藥監(jiān)部門的生產(chǎn)批文，用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，商品名為恩必普。丁苯酞軟膠囊可與復(fù)方丹參注射液聯(lián)合使用，或與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用，可有效的改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損。2010年在國內(nèi)城市醫(yī)院用藥市場已突破億元，尤其是2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市后有了長足邁進(jìn)。
丁苯酞是我國第三個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，在全球86個國家受到專利保護(hù)，2015年開始已在中國進(jìn)行了丁苯酞治療“漸凍人癥” 的臨床研究。與此同時，石藥集團已與美國和韓國兩家知名公司，簽署了恩必普軟膠囊在歐美和韓國市場的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓協(xié)議。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個重點城市400家公立醫(yī)院丁苯酞的用藥金額為6.96億元，同比上一年增長了15.95%。國家1類新藥丁苯酞是石藥集團擁有專利保護(hù)的獨家產(chǎn)品，全球唯一具有線粒體保護(hù)作用的腦微循環(huán)重構(gòu)劑，主要用于急性缺血性腦卒中的治療，有軟膠囊及注射劑兩種劑型，且兩種劑型均已進(jìn)入新版國家醫(yī)保目錄。
丁苯酞氯化鈉注射液是國際上首個作用于急性缺血性腦卒中多個病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物。丁苯酞氯化鈉注射液相對于軟膠囊更適合于急性缺血性腦卒中患者早期使用，對于急性缺血性腦卒中患者，可以不受溶栓治療窗的限制，可改善缺血區(qū)腦灌注，改善神經(jīng)功能缺損程度，挽救半暗帶腦細(xì)胞。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端及中國城市零售藥店終端丁苯酞合計銷售額為29.26億元，預(yù)測2017年丁苯酞終端市場在35億左右，增長率超過20%。
丁苯酞獲得美國FDA的孤兒藥資格認(rèn)定后，在美國可享有7年市場獨占權(quán)，以及最多高達(dá)50%研發(fā)費的稅務(wù)減免，極大地拓寬了學(xué)術(shù)交流及市場空間。
依達(dá)拉奉的新機遇
依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑（自由基清除劑）。臨床上多用于阻止腦梗塞的進(jìn)展，緩解其伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化，清除自由基，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。
依達(dá)拉奉是2001年日本三菱制藥公司研制上市的新藥。2003年美國《缺血性腦卒中患者的早期處理指南》和2004年日本的《腦卒中治療指導(dǎo)原則》確認(rèn)依達(dá)拉奉是唯一經(jīng)大規(guī)模臨床試驗證實有效的的神經(jīng)保護(hù)劑。
2017年5月5日，美國FDA批準(zhǔn)了田邊三菱的依達(dá)拉奉用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥，即漸凍人癥，是22年來首個批準(zhǔn)的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的新藥，用藥后可以延緩漸凍人身體機能下降。
數(shù)據(jù)顯示，2010年全球日本三菱的依達(dá)拉奉市場達(dá)到頂峰的3.52億美元，隨后幾年的銷售額一直為1億多美元。美國FDA批準(zhǔn)用于漸凍人治療后，將提升依達(dá)拉奉市場地位。
2003年新型的自由基清除型腦保護(hù)劑依達(dá)拉奉由先聲藥業(yè)率先研發(fā)成功，商品名必存，適用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。迄今為止，CFDA頒發(fā)了16家企業(yè)原料和12家企業(yè)注射劑生產(chǎn)批文。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個重點城市400家公立醫(yī)院依達(dá)拉奉用藥金額6.72億元，同比上一年略有下滑，在“限抗限輸液”的形勢下，僅下滑1.85%。國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)是依達(dá)拉奉的主要消費終端，2016年用藥總額為54.31億元，2017年用藥總額為60億元，同比增長了2.28%。國內(nèi)ALS臨床獲得持續(xù)進(jìn)展，將推動市場增長。
依達(dá)拉奉市場2017年TOP10品牌見文中圖表，其中排名前5的南京先聲的“必存”占據(jù)56.92%，吉林博大的“易達(dá)生”占據(jù)14.22%，揚子江南京海陵的“依風(fēng)”占據(jù)6.75%，國藥國瑞的“依達(dá)”占據(jù)了5.29%，昆明積大的“積華尤敏”占據(jù)了4.25%，其它進(jìn)入醫(yī)院市場的七家占據(jù)了12.57%的份額。
利魯唑2017年增長率高達(dá)70%
利魯唑是賽諾菲安萬特公司開發(fā)的藥物，1996年美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Rilutek。1999年賽諾菲安萬特公司的利魯唑片劑在中國上市，商品名“力如太”。利魯唑是是第一個獲美國FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。也是目前唯一公認(rèn)對緩解ALS進(jìn)展有效的藥物，可改善病人生存狀態(tài)，卻無法阻止ALS病情的發(fā)展。
利魯唑通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸及天冬氨酸）的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來表現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)作用。研究證明利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細(xì)胞的存活率來達(dá)到治療的目的。目前，利魯唑片劑是國內(nèi)漸凍人癥臨床上主要藥物。國產(chǎn)利魯唑由魯南貝特、江蘇恩華、萬特（海南）等三家生產(chǎn)，從而構(gòu)成了進(jìn)口與國產(chǎn)四家壟斷市場的格局。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個重點城市400家公立醫(yī)院利魯唑口服制劑用藥金額為1558萬元，同比上一年增長了70.32%。其中賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑占據(jù)了81.66%，魯南貝特公司的膠囊劑“協(xié)一力”占據(jù)了13.88%，江蘇恩華公司的利魯唑片占據(jù)了4.96%，萬特（海南）的“萬全力太”所占份額較少。
三家均呈現(xiàn)出高增長的態(tài)勢，賽諾菲安萬特公司的“力如太”片劑增長率為71.47%，魯南貝特公司的膠囊劑“協(xié)一力”增長率為43.37%，江蘇恩華公司的利魯唑片增長率高達(dá)182.42%。
國內(nèi)漸凍人癥輔助用藥
在我國臨床用藥方面，鼠神經(jīng)生長因子、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是“漸凍人癥”輔助治療藥品。近兩年，受適應(yīng)癥限制、重點監(jiān)控目錄等醫(yī)改控費指標(biāo)影響，市場增幅下滑。另一方面在公司不斷優(yōu)化產(chǎn)品策劃和學(xué)術(shù)推廣水平，提高品牌和產(chǎn)品的知名度、治療地位下，仍是神經(jīng)領(lǐng)域中領(lǐng)軍品種。
鼠神經(jīng)生長因子四家壟斷
鼠神經(jīng)生長因子是國家Ⅰ類生物制品。迄今為止，我國已批準(zhǔn)舒泰神（北京）生物制藥股份、廈門未名生物醫(yī)藥、武漢海特生物制藥股份、麗珠集團麗珠制藥廠等4家生產(chǎn)注射用鼠神經(jīng)生長因子。
鼠神經(jīng)生長因子對腦血管疾病，以及頭顱、脊髓損傷、神經(jīng)變性性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙有較好療效；對促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)、增強內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)活性的作用更突出，也是用于漸凍人的治療藥物。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個重點城市400家公立醫(yī)院鼠神經(jīng)生長因子用藥為8.18億元，同比上一年負(fù)增長15.53%，在醫(yī)院控藥的趨勢下，市場起伏跌宕。
神經(jīng)節(jié)苷脂鈉百億終端
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（簡稱神經(jīng)節(jié)苷酯，GM-1）用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷性或血管性病變，如腦損傷、脊髓損傷、缺血性及出血性腦血管意外和帕金森氏病的治療，是用于漸凍人的治療藥物之一。
20世紀(jì)80年代，神經(jīng)節(jié)苷酯首先在意大利上市， 1984年我國參與了WHO組織的“復(fù)合型神經(jīng)節(jié)苷酯治療周圍神經(jīng)病變”臨床研究。1996年這一藥物已進(jìn)入我國臨床使用，我國先后批準(zhǔn)進(jìn)口了阿根廷TRB Pharma S.A.公司和巴西TRBPharma Ind Quimica E Farmaceutica Ltda公司的神經(jīng)節(jié)苷酯鈉，以商品名“施捷因”和“重塑杰”上市。2004年11月，齊魯制藥開發(fā)的神經(jīng)節(jié)苷酯率先獲得注冊生產(chǎn)，目前已批準(zhǔn)7家制劑上市。國產(chǎn)神經(jīng)節(jié)苷酯上市后，改善了神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，替代了進(jìn)口藥物，加快了產(chǎn)品的增長速度。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2017年國內(nèi)16個重點城市400家公立醫(yī)院單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉用藥為12.59億元，同比上一年下降了19.37%。國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉主要消費終端，2016年用藥總額為108億元，預(yù)計2017年仍超過100億元。雖然總體上略有下滑，但仍是神經(jīng)系統(tǒng)的領(lǐng)軍品種，在“漸凍人癥”輔助治療發(fā)揮了作用。
