經(jīng)過30多年的積累，單克隆抗體藥物從靶點(diǎn)開發(fā)到技術(shù)改進(jìn)，從臨床研究到商業(yè)化策略，各個(gè)方面都日趨成熟，已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域當(dāng)之無愧的主流分支。
與過去幾年相比，2017年全球單克隆抗體藥物領(lǐng)域熱度依然不減：截至2017年12月31日，F(xiàn)DA和EMA共批準(zhǔn)單克隆抗體藥物10個(gè)，全球主流市場(chǎng)獲批的單克隆抗體類藥物（包含獲批之后因各種原因撤市的藥物，不包含F(xiàn)c融合蛋白）累計(jì)已達(dá)73個(gè)；臨床階段、新的項(xiàng)目源源不斷往前推進(jìn)，新的靶點(diǎn)和新的技術(shù)正在進(jìn)行概念驗(yàn)證，這些概念的逐步驗(yàn)證將使得單克隆抗體藥物擁有更大的應(yīng)用潛力。
可以說，我們正經(jīng)歷單克隆抗體藥物發(fā)展的黃金時(shí)期。在此新舊年交替之際，筆者嘗試梳理單克隆抗體藥物在2017年里的市場(chǎng)狀況和研發(fā)情況，并對(duì)已經(jīng)開始的新的一年做一個(gè)展望。
二十余年大數(shù)據(jù)：全球獲批數(shù)量累計(jì)73個(gè)
筆者對(duì)全球主流市場(chǎng)獲批單克隆抗體新藥進(jìn)行了匯總（見圖1）?？梢钥吹剑@批的單克隆抗體藥物數(shù)目總計(jì)已達(dá)73個(gè)。一年內(nèi)獲批抗體數(shù)目從2014年開始有了一個(gè)較大的增加，后面3年穩(wěn)中有升。單克隆抗體藥物研發(fā)已經(jīng)從早期的零敲碎打階段步入大規(guī)模的研發(fā)時(shí)期。2017年全年，全球主流市場(chǎng)獲批單克隆抗體新藥10個(gè)，為歷年最高。
對(duì)73個(gè)單克隆抗體藥進(jìn)行分類，從適應(yīng)癥分布來看，以癌癥（包括血液系統(tǒng)癌癥和非血液系統(tǒng)癌癥）和免疫疾病（包括自身免疫疾病和外因?qū)е碌难装Y）為主，針對(duì)這兩個(gè)疾病領(lǐng)域的抗體共有60個(gè)，占總數(shù)的82.2%；感染、心血管疾病也有涉及，共有7個(gè)抗體；另有6個(gè)抗體用于治療骨科疾病、眼科疾病、罕見病等數(shù)量較少。
適應(yīng)癥以癌癥和免疫疾病為主的原因，一是因?yàn)榛颊呋鶖?shù)大、細(xì)分市場(chǎng)眾多，二是這兩類疾病相關(guān)機(jī)理的研究較為成熟，且藥物靶點(diǎn)適合開發(fā)單克隆抗體藥物。其他領(lǐng)域占比相對(duì)較小。但筆者相信，隨著基礎(chǔ)研究的深入、臨床試驗(yàn)的突破等，單克隆抗體藥物對(duì)癌癥和免疫疾病以外的其他領(lǐng)域的滲透會(huì)越來越多。
2017年獲批藥物：10個(gè)創(chuàng)歷年新高，且不乏亮點(diǎn)
2017年獲批的10個(gè)單克隆抗體藥物的基本信息如表1。
賽諾菲和再生元合作開發(fā)的Sarilumab（Kevzara）為靶向白介素6受體的單克隆抗體，2017年5月獲FDA批準(zhǔn)，6月獲EMA批準(zhǔn)，用于中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的二線治療。2016年與阿達(dá)木單抗的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床研究SARIL-RA-MONARCH的結(jié)果顯示，Sarilumab的治療效果優(yōu)于阿達(dá)木單抗，這意味著阿達(dá)木單抗可能會(huì)遭遇強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)。
默克和輝瑞合作開發(fā)的Avelumab（Bavencio）和阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）均為靶向PD-L1的單克隆抗體，它們的獲批和上市使得上市的PD-1/PD-L1抗體增加至5個(gè)，腫瘤免疫市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)一步激烈。
輝瑞的Inotuzumabozogamicin（Besponsa）是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），通過抗體的靶向性使小分子毒物能夠精確殺傷高表達(dá)CD22的癌細(xì)胞。該藥于2017年6月獲歐盟批準(zhǔn)上市，是第4個(gè)獲批的ADC，它的獲批使得人們對(duì)這一類藥物研發(fā)的信心得以提高。
羅氏的Emicizumab（Hemlibra）是2017年最后一個(gè)獲批的單克隆抗體藥物，它靶向凝血因子Ⅸa和Ⅹ，促進(jìn)Ⅸa和Ⅹ的結(jié)合，從而促進(jìn)凝血過程。Emicizumab的上市，能夠幫助A型血友病患者減少用藥頻率，提高生活質(zhì)量。同時(shí)，該藥物也是雙特異性抗體在非癌癥領(lǐng)域的第一次獲批。
可見，這一年獲批的單克隆抗體藥物不僅數(shù)量提高，而且不乏亮點(diǎn)。
臨床后期項(xiàng)目：適應(yīng)癥“兩大類”格局有所變化
從筆者檢索到的信息來看，截至2017年12月31日，有近60個(gè)抗體新藥處在臨床Ⅲ期研究階段。從適應(yīng)癥的分布來看，雖然癌癥和免疫疾病兩大類仍然占據(jù)多數(shù)，但是其他疾病領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目比例有所提高，其中最為明顯的是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是阿爾茲海默癥和偏頭痛。
阿爾茲海默癥的治療上已經(jīng)多年沒有新藥上市，市場(chǎng)空間很大，如果有單克隆抗體藥物獲批，相關(guān)企業(yè)將會(huì)因填補(bǔ)市場(chǎng)空缺而獲得巨大收益。不過，從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，似乎只有Biogen公司的Aducanumab有獲批的希望。
偏頭痛同樣也是長(zhǎng)期沒有理想的治療藥物，市場(chǎng)空間很大。但與阿爾茲海默癥不同的是，偏頭痛相關(guān)研發(fā)管線進(jìn)展順利：安進(jìn)的Erenumab（靶向CGRPR）、禮來的Galcanezumab（靶向CGRP）和梯瓦的Fremanezumab（靶向CGRP）已經(jīng)提交上市申請(qǐng)，Alder的Eptinezumab（靶向CGRP）的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)也是十分積極，公司也準(zhǔn)備在2018年下半年遞交新藥申請(qǐng)。
其他疾病領(lǐng)域如眼科疾病、血液病等，制藥企業(yè)也有了更多的布局。單克隆抗體藥物研發(fā)向這些領(lǐng)域的滲透，既是得益于基礎(chǔ)研究和靶點(diǎn)驗(yàn)證的深入，也是歸因于越發(fā)復(fù)雜的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)。
技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用：結(jié)構(gòu)改造、篩選方法不斷突破
單克隆抗體藥物研發(fā)的技術(shù)層面的發(fā)展和應(yīng)用，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是抗體結(jié)構(gòu)的改造，二是新的抗體篩選方法。
結(jié)構(gòu)改造方面，筆者總結(jié)有3類：雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小型化抗體。
雙特異性抗體大家已經(jīng)不陌生，全世界有很多企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室擁有形式各異的雙特異性抗體平臺(tái)，已經(jīng)獲批的雙特異抗體藥物也已經(jīng)有3個(gè)：Catumaxomab、Blinatumomab和Emicizumab。早期雙特異性抗體概念的提出，主要是針對(duì)癌癥治療，希望通過多靶點(diǎn)、多通路的抑制來提高藥物殺傷癌細(xì)胞的效果；后來這一概念逐漸推廣到免疫疾病、抗感染等其他疾病領(lǐng)域。不過，雖然在設(shè)計(jì)上可以盡情想象，但雙特異性抗體的實(shí)際臨床效果有待更多的驗(yàn)證，另外生產(chǎn)方面有很大的挑戰(zhàn)，需要長(zhǎng)期的摸索和優(yōu)化。
ADC的技術(shù)核心主要是抗體與小分子藥物之間的連接子的設(shè)計(jì)以及抗體上的連接位點(diǎn)的選擇。經(jīng)過長(zhǎng)期的開發(fā)，基本問題已經(jīng)解決，ADC技術(shù)已經(jīng)逐漸步入大規(guī)模應(yīng)用階段。目前，臨床Ⅲ期的在研ADC藥物約有9個(gè)。
小型化抗體包括納米抗體、小型的類抗體支架蛋白等。對(duì)這一類藥物的開發(fā)，主要是為了改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)的抗體的一些固有缺陷，包括篩選流程復(fù)雜、組織滲透性差、生產(chǎn)成本高等。目前，比利時(shí)的Ablynx公司在納米抗體的研發(fā)方面處于絕對(duì)領(lǐng)先地位，通過自主研發(fā)和合作開發(fā)，它已經(jīng)有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段；其他的類抗體支架蛋白，如Affibody、DARPins等，也在概念驗(yàn)證的階段。
篩選方法開發(fā)方面，主要是人源化小鼠的逐漸普及和基于單個(gè)B細(xì)胞的抗體篩選方法的逐步成熟。這兩項(xiàng)技術(shù)都經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展，目前已有通過人源化小鼠技術(shù)獲得的單克隆抗體藥物上市，但單個(gè)B細(xì)胞抗體篩選方法還未有產(chǎn)出，但它是一個(gè)明顯的發(fā)展方向。
熱門研發(fā)靶點(diǎn)：腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑一枝獨(dú)秀
基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤免疫療法不再只停留在單藥靶向性治療的層面，而是已經(jīng)成為一種治療思想，即恢復(fù)或增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)的活力，利用免疫系統(tǒng)來殺傷癌細(xì)胞。
早期的開發(fā)主要是針對(duì)CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫檢查點(diǎn)的單藥治療，通過阻止癌細(xì)胞對(duì)機(jī)體自身T細(xì)胞的抑制，恢復(fù)T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用，取得了不錯(cuò)的效果。而現(xiàn)在，主流的研發(fā)思路是以這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑為中心，探索與其他藥物聯(lián)合治療的方案。
多家企業(yè)正在基于PD-1/PD-L1抗體探索與上市的或在研的其他藥物聯(lián)合使用的可能性：默沙東為Keytruda設(shè)計(jì)了多種與小分子藥物聯(lián)合的治療方案，以百時(shí)美施貴寶的Opdivo為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)也多達(dá)數(shù)百個(gè)；禮來與信達(dá)、新基與百濟(jì)神州的涉及PD-1抗體的商業(yè)合作，也能看出大型制藥企業(yè)布局腫瘤免疫療法、以期在未來的市場(chǎng)分得一杯羹的決心。
除了基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合用藥之外，更多的免疫檢查點(diǎn)正在成為抗體研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。Tim-3、LAG-3等靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物研發(fā)逐漸升溫，更多類型、更多層次的聯(lián)合用藥正在被開發(fā)；在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，免疫檢查點(diǎn)的調(diào)控機(jī)制正不斷被挖掘，腫瘤免疫的概念不斷被深化。腫瘤免疫正在向系統(tǒng)化、精細(xì)化的方向邁進(jìn)。
而隨著2017年數(shù)個(gè)單藥和聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)遭遇失敗，醫(yī)藥行業(yè)對(duì)于腫瘤免疫的態(tài)度也逐漸回歸理性。腫瘤免疫這一治療思想很有前景，但人們需要很多時(shí)間去摸索和積累，才能真正理解。
中國(guó)迅速崛起：研發(fā)度逐漸處于國(guó)際前沿
2017年這一年里，國(guó)內(nèi)共有5個(gè)單克隆抗體藥物申報(bào)美國(guó)臨床試驗(yàn)成功。至此，成功申報(bào)美國(guó)臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)單克隆抗體藥物達(dá)到9個(gè)。
另外，百濟(jì)神州、科倫藥業(yè)、譽(yù)衡藥業(yè)等企業(yè)先后將自身的免疫檢查點(diǎn)抑制劑項(xiàng)目授權(quán)給國(guó)外企業(yè)。這些信息體現(xiàn)出，國(guó)內(nèi)企業(yè)在單克隆抗體研發(fā)領(lǐng)域不僅漸出佳績(jī)，而且研發(fā)實(shí)力得到了國(guó)際認(rèn)可。
從各大企業(yè)的單克隆抗體藥物研發(fā)管線和申報(bào)情況來看，研發(fā)布局集中在兩個(gè)方面：
一個(gè)是經(jīng)典藥物的生物類似藥研發(fā)，仿制對(duì)象集中于阿達(dá)木單抗（修美樂）、曲妥珠單抗（赫賽?。?、貝伐珠單抗（安維?。⒗孜魡慰梗懒_華）等重磅品種。生物類似藥研發(fā)的最終落地點(diǎn)，是降低成本，繼而降低藥物價(jià)格，使患者的藥物可及性得以提高。
另一個(gè)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)。較為集中的仍然是PD-1/PD-L1的抗體研發(fā)，目前國(guó)內(nèi)有超過10家企業(yè)擁有臨床階段的項(xiàng)目，還有多家企業(yè)的項(xiàng)目處在早期開發(fā)和臨床申報(bào)的階段。除了這兩個(gè)靶點(diǎn)之外，Tim-3、LAG-3等靶點(diǎn)的研發(fā)國(guó)內(nèi)也迅速跟進(jìn)，譽(yù)衡藥業(yè)與藥明生物的再度合作，顯示國(guó)內(nèi)在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)度已逐漸處于國(guó)際前沿。
除此之外，也有部分企業(yè)布局ADC（如恒瑞）、雙特異性抗體（如健能隆）等技術(shù)?？梢钥闯?，在做“me-too”的同時(shí)，越來越多企業(yè)開始嘗試微小的創(chuàng)新。
展望2018：哪些新藥將獲批？有哪些新趨勢(shì)？
筆者認(rèn)為，2018年全球單克隆抗體領(lǐng)域的發(fā)展將沿著我們?cè)?017年甚至更早就已經(jīng)覺察到的趨勢(shì)。適應(yīng)癥方面，癌癥和免疫疾病之外的疾病領(lǐng)域會(huì)繼續(xù)被開拓，單克隆抗體藥物的應(yīng)用前景進(jìn)一步廣闊；技術(shù)方面，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小型化抗體等主要的工程化改造技術(shù)將會(huì)被持續(xù)發(fā)展和應(yīng)用，諸多新的分子設(shè)計(jì)將被嘗試在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)。
臨床后期和處于上市申請(qǐng)階段的藥物中，筆者預(yù)計(jì)以下幾個(gè)單克隆抗體藥物會(huì)在2018年獲批：
臺(tái)灣中裕新藥的TMB-355，一款靶向人類免疫缺陷病毒（HIV）的抗艾滋病抗體，目前已經(jīng)在上市審評(píng)階段。一旦獲批，它將幫助患者克服傳統(tǒng)抗病毒藥物的耐藥性問題。
治療偏頭痛的3個(gè)藥物，即安進(jìn)的Erenumab、禮來的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab。相信在2018年，偏頭痛領(lǐng)域?qū)?huì)從“沒有有效治療方法”一步跨越到“巨頭競(jìng)爭(zhēng)”的階段。
Ablynx的Caplacizumab，用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜。如果獲批，它將是第一個(gè)獲批的納米抗體藥物。
艾伯維的Rovalpituzumab tesirine，即靶向DLL4的ADC藥物，有望用于治療小細(xì)胞肺癌。一旦獲批，它將是全球第5個(gè)獲批的ADC藥物。咨詢機(jī)構(gòu)EvaluatePhama預(yù)計(jì)該藥2022年銷售額將達(dá)到2.39億美元。
另外，禮來的Sirukumab、協(xié)和發(fā)酵麒麟的Burosumab等也有很大的獲批希望。
至于國(guó)內(nèi)單克隆抗體藥物2018年的研發(fā)布局，在靶點(diǎn)方面，會(huì)繼續(xù)向腫瘤免疫領(lǐng)域的“me-too”和“me-better”集中，其他經(jīng)典靶點(diǎn)也會(huì)持續(xù)受到關(guān)注；在技術(shù)方面，ADC藥物、雙特異性抗體不會(huì)迅速成為主流，但是數(shù)量上會(huì)有所增加。整體而言，國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)會(huì)以“me-too”和“me-better”為主要目標(biāo)，部分新興藥企會(huì)嘗試比較大的技術(shù)創(chuàng)新；在經(jīng)歷早期的扎堆研發(fā)之后，相信更多企業(yè)會(huì)開始有意識(shí)地尋求差異化。
