千虹醫(yī)藥網(wǎng)12月12日訊 CFDA近日發(fā)布的《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法（征求意見稿）》（下稱《意見稿》），進(jìn)一步明確了對(duì)原輔包不進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批的制度。
藥品注冊(cè)改革深化
此前，主管部門曾做出過(guò)對(duì)藥用輔料、藥包材不再實(shí)施注冊(cè)管理而實(shí)施備案制或關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的決定，本次意見稿再次對(duì)藥用輔料、藥包材管理進(jìn)行調(diào)整，并將原料藥納入改革范圍。究其原因包括：藥品注冊(cè)法律制度尚未完善充分，原料藥、藥包材為《藥品管理法》規(guī)定實(shí)施注冊(cè)管理項(xiàng)目，藥用輔料則為國(guó)務(wù)院列入行政審批保留項(xiàng)目，改變?cè)o包管理方式，需要修改相應(yīng)的法律規(guī)定或得到有效授權(quán)。同時(shí)原輔包不單獨(dú)進(jìn)行審評(píng)審批，還涉及食藥監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)部和上下管理職能職責(zé)的變化，以及藥品制劑生產(chǎn)者和原輔包生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)商之間的法律關(guān)系調(diào)整。
“兩辦”《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，各地區(qū)各有關(guān)部門要堅(jiān)持運(yùn)用法治思維和法治方式推進(jìn)改革，不斷完善相關(guān)法律法規(guī)和制度體系，改革措施涉及法律修改或需要取得相應(yīng)授權(quán)的，按程序提請(qǐng)修改法律或由立法機(jī)關(guān)授權(quán)后實(shí)施?！皟赊k”意見已進(jìn)一步明確藥品、醫(yī)械審評(píng)審批改革的法制要求。例如，《藥品管理法》將使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)制劑的列為假藥，使用未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥包材生產(chǎn)藥品的列為劣藥，原料藥、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)是否仍然實(shí)施《藥品生產(chǎn)許可證》管理等，均需修改《藥品管理法》相關(guān)條款或加以明確。
對(duì)相關(guān)方提出新要求
《意見稿》對(duì)原輔包生產(chǎn)者、藥品上市許可持有人提出了新的要求。原輔包不單獨(dú)進(jìn)行審評(píng)審批不等于不審評(píng)審批，而是一改之前原輔包的“一批制”為“逐一共同審評(píng)審批制”，通過(guò)共同審評(píng)審批，將原輔包與具體藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和品種聯(lián)系進(jìn)行審評(píng)審批，不再發(fā)給原輔包生產(chǎn)者批準(zhǔn)文號(hào)或注冊(cè)證。即使是同一制劑品種，可能因注冊(cè)申請(qǐng)人工藝或工藝參數(shù)的不同，觸發(fā)共同審評(píng)審批程序，原輔包生產(chǎn)者備案資料可能成為影響注冊(cè)是否成功的直接因素。
推進(jìn)原輔包質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多樣化
例如，《意見稿》提出對(duì)于相同輔料，密度、晶型、粒徑、粘度等質(zhì)控要求不同的，以及包衣輔料等口服固體制劑使用的預(yù)混輔料，將在同一登記號(hào)下按品種規(guī)格分類并編號(hào)，給藥途徑、生產(chǎn)工藝不同，晶型、粒徑等質(zhì)控要求不同的原料藥，登記號(hào)亦不同，有利于藥品上市許可持有人據(jù)此研究和形成產(chǎn)品特點(diǎn)。
按此趨勢(shì)，《意見稿》施行前已獲準(zhǔn)在上市制劑中使用的原輔包生產(chǎn)企業(yè)仍然應(yīng)當(dāng)去登記。可以預(yù)見，原料藥數(shù)據(jù)庫(kù)、藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)、藥包材數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容十分豐富，如何選擇原輔包，需要專業(yè)知識(shí)的儲(chǔ)備。
明確原輔包生產(chǎn)者與藥品上市許可持有人之間的法律關(guān)系
原輔包生產(chǎn)者與藥品上市許可持有人的買賣合同中，特定的告知義務(wù)成為強(qiáng)制性規(guī)定——即藥品上市許可持有人發(fā)現(xiàn)制劑存在與原輔包相關(guān)質(zhì)量問(wèn)題的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知原輔包企業(yè)。原輔包企業(yè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質(zhì)量問(wèn)題的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知藥品上市許可持有人。對(duì)原輔包質(zhì)量的理解，必須突破“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”成為唯一質(zhì)量約定的慣例，轉(zhuǎn)變成以“質(zhì)量問(wèn)題”為中心的告知和風(fēng)險(xiǎn)管理。
要做到風(fēng)險(xiǎn)最小化，就得盡可能地告知對(duì)方與質(zhì)量問(wèn)題的相關(guān)事宜，告知對(duì)方的信息越多，自己的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越小，對(duì)方責(zé)任就越大。
《意見稿》還設(shè)立了雙報(bào)告機(jī)制，即藥品上市許可持有人、原輔包企業(yè)對(duì)發(fā)生的問(wèn)題應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的處理措施，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)召回上市制劑并報(bào)告省級(jí)食藥監(jiān)管部門。原輔包企業(yè)發(fā)現(xiàn)藥品上市許可持有人存在弄虛作假等行為的，應(yīng)當(dāng)報(bào)告省級(jí)食藥監(jiān)管部門。監(jiān)管防線的設(shè)立，一是以登記和審評(píng)審批信息作為監(jiān)管依據(jù)，建立原輔包企業(yè)信用檔案，并公開對(duì)原輔包企業(yè)的檢查、抽驗(yàn)情況。二是對(duì)原輔包企業(yè)監(jiān)管實(shí)現(xiàn)常態(tài)化，包括對(duì)原輔包企業(yè)開展日常檢查，或根據(jù)在藥品上市許可持有人監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)原輔包企業(yè)一并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。制劑出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的，依法追究藥品上市許可持有人責(zé)任，原輔包企業(yè)也存在違法行為的，依法處理。凡因違法違規(guī)使用原輔包引發(fā)的藥品質(zhì)量問(wèn)題，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)全部責(zé)任。原輔包登記資料存在真實(shí)性問(wèn)題的，食藥監(jiān)管部門終止對(duì)該制劑及其使用的原輔包的審評(píng)審批，并終止該原輔包在上市制劑中的使用，存在違法行為的，依法處理。
《意見稿》體現(xiàn)了過(guò)錯(cuò)責(zé)任的規(guī)則原則，即受處罰者必須存在違法違規(guī)行為，或者表述為主觀上存在故意或客觀上存在過(guò)失。
需要進(jìn)一步明確的方面
藥品上市許可持有人所使用的原輔包可能存在一些特殊情況，如何實(shí)現(xiàn)共同審評(píng)審批有待進(jìn)一步明確。
對(duì)原料藥實(shí)行注冊(cè)管理時(shí)，一些原料藥可能無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)，有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥不到1800種，實(shí)際生產(chǎn)制劑所使用的原料藥品種數(shù)量不止這個(gè)數(shù)量。一些有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥不一定是持有批準(zhǔn)文號(hào)者生產(chǎn)的。例如早些年受到《反壟斷法》處罰的苯酚一案中，生產(chǎn)者如專為生產(chǎn)苯酚建一個(gè)GMP車間，按成本核算其價(jià)格并不高，藥用苯酚含量與分析純苯酚含量無(wú)差異，但藥用苯酚價(jià)格遠(yuǎn)高于分析純苯酚，藥用苯酚價(jià)格高的原因在于以批準(zhǔn)文號(hào)優(yōu)勢(shì)形成市場(chǎng)壟斷。還有一種可能是購(gòu)進(jìn)分析純的苯酚進(jìn)行分裝。
類似情況在輔料、藥包材行業(yè)中也存在。如無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)堿等，只可能是大型化工企業(yè)所能生產(chǎn)，原持有批準(zhǔn)文號(hào)的輔料企業(yè)多數(shù)可能為分裝，藥包材生產(chǎn)企業(yè)購(gòu)進(jìn)原料后多數(shù)情況下是進(jìn)行成型、印制等加工，改變內(nèi)在質(zhì)量的可能性較小。此類由藥品上市許可持有人直接對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)是否成為一種選擇，有待在制度實(shí)施中進(jìn)一步探討。
