千虹醫(yī)藥網(wǎng)11月20日訊 針對近日業(yè)界對馬兜鈴酸與肝癌相關(guān)性的熱議，CFDA將進一步加強中成藥基礎(chǔ)性研究，開展相關(guān)藥材和中成藥使用的流行病學調(diào)查，有針對性地對國家藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)中肝損傷病例進行系統(tǒng)分析，并組織技術(shù)機構(gòu)和專家對含馬兜鈴酸的藥材和中成藥進行風險評估，分為慎用、限用、停用等風險控制措施。
馬兜鈴酸相關(guān)中成藥：
口服藥需再評估
實際上，自2003年以來，CFDA已采取一系列風險控制措施，如已禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香，同時明確對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理，根據(jù)馬兜鈴酸含量的高低調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖等。
CFDA還發(fā)布了可能含有馬兜鈴酸的馬兜鈴科藥材名單，包括馬兜鈴、細辛、防己、杜衡等24個藥材。2015年藥典中對細辛已經(jīng)明確要求檢測馬兜鈴酸，要求干燥品含馬兜鈴酸不得高于0.001%；馬兜鈴則是標記內(nèi)含馬兜鈴酸，婦兒和老年人慎用。
咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，受影響的中成藥主要涉及的藥材有馬兜鈴、土木香、細辛和防己4種，其中細辛和防己既有口服藥，還有注射劑和外用藥。
從藥品安全性的角度出發(fā)，即便是外用藥，也需要評估安全與臨床獲益。注射劑大多以有效部位命名，只需要增加馬兜鈴酸的檢測項目證明不含馬兜鈴酸即可?？诜幙赡苄枰獜馁|(zhì)量標準、安全性和有效性做進一步評估，例如增加馬兜鈴酸含量的限定標準項。鑒于馬兜鈴酸長期口服還有腎癌風險，預計影響最大、最具退市風險的是口服藥。
減免毒性藥材：
或為下一步中成藥管理重點
《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》對中藥的毒性藥材管理加強。日前國家總局在經(jīng)典名方制劑的簡化注冊審批這一利好中藥注冊的管理規(guī)定的征求意見稿中，排除了含藥品標準中標識有“劇毒”“大毒”“有毒”及現(xiàn)代藥理學證明有毒性的藥味的處方。
《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求（試行）》要求，處方中含有毒性藥材或無法定標準的原料，或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應等有臨床安全性擔憂的中藥注冊申請，應當進行Ⅰ期臨床試驗。創(chuàng)新藥如含有毒性藥材，需論證其使用的必要性和合理性。補充申請還增加了根據(jù)試驗資料或文獻資料修訂，或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學項目，以往中藥說明書不良反應尚未明確可能成為歷史。
早期批準上市的中成藥部分存在藥品療效不明確，藥品安全性、有效性基礎(chǔ)研究薄弱的問題。CFDA目前的改革方向，除了促進有臨床需求的新藥盡早上市之外，就是從藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性三方面評估已上市藥品，不符合現(xiàn)代藥品標準的藥品有可能面臨退市。
2015年版中國藥典中大毒飲片10種、有毒飲片40種、有小毒飲片32種。不少已上市的中成藥含有上述毒性藥材，個別還是婦兒用藥，例如小兒泄瀉停顆粒含制川烏，定喘膏含附子、生川烏、天南星。
含有毒性藥材的中成藥未來可能需要考慮變更組方。在《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求（試行）》中提及的補充申請，就包括了“變更國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材”。根據(jù)新規(guī)，申請減去毒性藥材的，應當提供新的制備工藝、藥品標準和穩(wěn)定性等藥學研究資料、藥理實驗資料，并進行臨床試驗。
此規(guī)則在2007年版《藥品注冊管理辦法》的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》和《藥品補充申請注冊事項及申報資料要求》中也有體現(xiàn)。其中中藥注冊舊分類3類就是“新的中藥材代用品”，指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標準收載的藥用物質(zhì)。新的中藥材代用品獲得批準后，申請使用該代用品的制劑應當按補充申請辦理，但應嚴格限定在被批準的可替代的功能范圍內(nèi)。
根據(jù)新規(guī)，藥理、毒理學試驗的要求為：藥材替換后，應當與原藥品針對主要病癥進行主要藥效學和單次給藥毒性的比較研究。減去毒性藥材后，還應當與原藥品針對主要病癥進行主要藥效學的比較研究。
臨床試驗的要求為：應當針對主要病癥，進行隨機對照試驗，以評價二者臨床療效的一致性。在舊規(guī)要求中，需要從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研究，每個功能或主治病證需經(jīng)過2種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不少于100對。這樣嚴格的要求下，咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)十年來只有2017年中國醫(yī)學科學院藥物研究所申報了人工熊膽粉的中藥舊3類臨床。
綜上所述，CFDA對毒性藥材的更替早有文件要求，但是以往中藥企業(yè)很少開展相關(guān)替代性研究。這意味著，如果CFDA從嚴考核毒性藥材在臨床應用的不良反應情況，未盡早開展研究證明對應藥品的臨床獲益大于風險的藥企，將有可能面臨停藥的風險。
小結(jié)<<<
CFDA目前已對化學藥進行改革，下一步即將啟動中藥的改革。企業(yè)在關(guān)注經(jīng)典名方機會點的同時，也要關(guān)注近期CFDA已發(fā)布的文件對中藥質(zhì)量提升的要求，提前布局。
