當?shù)貢r間9月28日，美國FDA將浙江華海藥業(yè)置于進口警戒狀態(tài)，要求浙江華海藥業(yè)確定雜質產生的原因并完善其質量體系。此次警戒將禁止其所有原料藥，以及使用其原料藥生產的制劑產品進入美國市場。
與此同時，歐洲藥品管理局（EMA）28日亦發(fā)布公告稱，由于華海藥業(yè)位于浙江臨海川南的工廠在纈沙坦生產過程中，并未能夠很好地遵守GMP相關規(guī)定，因此該生產基地生產的纈沙坦原料藥將被禁止進入歐盟。同時，EMA也在考慮對華海藥業(yè)臨海川南工廠生產的其他產品采取行動。
行業(yè)猜測，這是今年7月份華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件的后續(xù)。截至目前，華海藥業(yè)并未對此作出回應。據(jù)華夏時報報道，華海藥業(yè)表示具體情況會在國慶節(jié)后發(fā)布公告。
科學問題新發(fā)現(xiàn)：
各地區(qū)建立新標
事實上，受纈沙坦原料藥事件影響的藥企不止華海藥業(yè)。今年8月份，珠海潤都的纈沙坦原料藥也遭到了韓國媒體的質疑，但珠海潤都發(fā)公告澄清公司只是韓國某原料藥生產企業(yè)的原料粗品供應商，韓國官方實際抽查檢測的樣品為韓國企業(yè)生產的纈沙坦原料藥，并非抽檢潤都制藥的原料粗品。
在中國臺灣，8月初，其監(jiān)管部門新公布了N-二甲基亞硝胺（以下簡稱NDMA）雜質限度值（不得超過0.1ppm）?？紤]到臺灣尚有輸入其它來源的纈沙坦原料藥，“臺灣食藥署”進行了全面排查，華海藥業(yè)、天宇股份、潤都制藥等多家企業(yè)生產的纈沙坦原料藥被檢出NDMA不純物。
事件發(fā)生后，潤都制藥對公司生產的373批次纈沙坦原料進行了自檢，結果低于限定值0.3ppm。（EMA暫定參考限定值 0.3ppm）
按照此前華海藥業(yè)的澄清公告，2018年6月15日，其在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優(yōu)化評估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現(xiàn)行注冊工藝產生的微量雜質，生產工藝均經過相關國家藥監(jiān)部門批準，符合法規(guī)標準。該公司從防范風險的角度考慮，決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥，并與國內相關客戶共同決定主動召回使用公司纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦制劑產品。
實際上，在華海制藥纈沙坦原料藥事件發(fā)生之前，全球各國藥品監(jiān)管機構均未對該雜質提出過檢測要求。顯然，纈沙坦原料藥的未知雜質中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質的情況，是隨著產品科學認知深入、科學技術的發(fā)展以及檢測手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。
據(jù)了解，關于基因毒性雜質的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調會） 管理委員會正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。今年7月11日，華海藥業(yè)收到 EMA 所屬機構歐洲藥典委員會（EDQM）的技術交流函件，表示會對 NDMA 雜質的毒性進行進一步的評估。
目前，按照 ICH M7的要求，將纈沙坦中該雜質的可接受限度指標暫定為0.3ppm，由于 EMA 尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標。7月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計算）。8月6日，韓國發(fā)布了纈沙坦中NDMA限度標準，也為0.3ppm。
藥物中未知雜質能否檢出主要依賴于人類的認知水平，以及檢測手段的發(fā)展水平，而對基因毒性雜質的研究是一個逐漸深入的過程。
生產質量風險管控反思：
企業(yè)要加強風險意識
EMA在最近的現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，在纈沙坦生產過程中，華海并未能夠很好地遵守GMP相關規(guī)定。根據(jù)財聯(lián)社的報道，F(xiàn)DA在9月20日發(fā)布了對華海藥業(yè)現(xiàn)場檢查的483文件，指出了公司在生產中的11個問題。接下來，華海藥業(yè)要讓FDA和歐盟相信，其生產工藝及質量體系得到進一步完善，沒有問題了才有可能重返歐美市場。
同時，這也給同樣有產品出口歐美市場的其他企業(yè)敲了警鐘，國外不同國家的法規(guī)和標準各有不同，新的發(fā)現(xiàn)會在全球起連鎖反應。
“國內出口的企業(yè)一定要有風險意識?！蓖瑯佑挟a品布局海外的藥企負責人提到，針對這次華海的事件，其表示也要給員工“敲黑板”，通過這一事例，對公司員工進一步培訓。
FDA也就此提醒制造商，他們有義務去開發(fā)并且使用合適的方法進行雜質檢測，包括變更生產工藝時。如果制造商檢測到新的或者含量更高水平的雜質，他們應該對此作出充分的評估并且采取相應措施，以確保產品對病人安全。
這次的事件，也讓人想起2010年海普瑞的肝素鈉事件，“百特事件”中標準肝素鈉制劑的不良反應事件直接波及了我國肝素鈉原料藥企業(yè)。在事件查明之后，美國FDA對海普瑞現(xiàn)場復查結果為“零缺陷”，美國和歐盟最終都決定修訂藥典中的肝素鈉原料藥的質量標準。
美國和歐盟對于產品安全生產問題尤為重視。FDA 官網顯示，2017 年度，美國 FDA 共針對 1075 次藥品召回發(fā)出了報告。美國應對這類事件，除了發(fā)布進口警戒公告之外，還有發(fā)布警告信、罰款等舉措。近些年，印度藥企因為數(shù)據(jù)造假、原料藥生產沒有按照GMP要求生產等因素也收到了不少警告信。2016年，F(xiàn)DA給印度IPCA、MEGAFINE在內等公司發(fā)了警告信，表示其生產嚴重偏離現(xiàn)行原料藥GMP的要求，也出現(xiàn)了原料藥重大CGMP缺陷。而其中，最為關注的是印度Ranbaxy公司違背GMP操作規(guī)定最終被開除罰款并禁止相關產品流入美國市場。
隨著中國正式成為ICH管理成員國，也意味著中國的藥品監(jiān)管體系開始融入國際認可的監(jiān)管體系中，對企業(yè)而言，產品的質量安全體系建設尤為重要。
這點從美國FDA對藥品供應鏈全球化和不斷變化的藥品生產環(huán)境的應對態(tài)度中可以看出。FDA建立了一個監(jiān)管框架，以確保任何生產地點生產的任何藥品都符合相同的高質量標準。為了確保在美國境外生產的藥品符合FDA的安全和療效標準，與其他境外監(jiān)管機構進行合作和協(xié)調也至關重要。有資料顯示，美國FDA局長曾在公開場合提到，如果在生產工藝或者控制措施中發(fā)現(xiàn)問題，并且有可能提高生產出不安全產品的風險，應快速糾正問題。必要時，F(xiàn)DA會行使與評估風險相稱的監(jiān)管權力，包括發(fā)布進口警報、警告信，F(xiàn)DA還將與制藥企業(yè)合作召回藥品，扣押藥品或對生產商發(fā)布禁令。FDA將繼續(xù)在合規(guī)行動和執(zhí)法工作中保持警惕。
“一定要給予全面的權限去建立健全質量體系，不能急功近利，要建立一支經得起考驗的質量藥證團隊。這個需要人才、投入，甚至犧牲一些銷售和利潤，還要持之以恒。這并不容易，特別有時產品多了，顧不過來?！鄙鲜銎髽I(yè)負責人提到，“國際環(huán)境復雜，對于出口企業(yè)而言，是不容易的。”
