“最艱難的時候已經(jīng)過去”，國內(nèi)某醫(yī)藥上市公司董秘這樣對界面新聞記者說起自家的中藥注射液板塊業(yè)務。
但這似乎不能代表這個正處于前所未有嚴控下的行業(yè)。
縱觀A股上一些中藥注射液的代表性藥企的中報，大多在營收與凈利上與上年相比出現(xiàn)了下滑，或是雖然公司整體數(shù)據(jù)平穩(wěn)，但中藥注射液板塊業(yè)務大幅下滑。
被列入輔助用藥目錄、進入醫(yī)院重點監(jiān)控藥品目錄、多個產(chǎn)品被要求修訂說明書增添不良反應，而在一系列嚴控政策下，中藥注射液的行業(yè)洗牌也正在加速，當小企業(yè)被迫離場之后，優(yōu)質(zhì)企業(yè)有望在瓜分空缺市場中占得先機。
業(yè)績慘淡
在一眾中藥注射液上市公司中，大理藥業(yè)應該是當下日子最不好過的幾家之一。大理藥業(yè)的半年報顯示公司上半年實現(xiàn)營收2.03億，較上年同期增長56.04%；但凈利潤僅為88.58萬元，較上年同期減少3028.49萬元，驟減97.16%；而凈利潤扣非后更是虧損313.8萬元，同比下降110.26%。
2017年9月，大理藥業(yè)上市，作為大理第二家上市公司，一時風頭十足。
事實上在上市當年大理藥業(yè)業(yè)績就出現(xiàn)下滑，其2017年年報顯示，大理藥業(yè)當年實現(xiàn)營收2.73億，同比減少1.1%；歸屬于上市公司股東凈利潤4445.25萬元，較上年同期減少1771.32萬元，同比減少28.49%。
大理藥業(yè)的主要產(chǎn)品是醒腦靜注射液、參麥注射液和亮菌甲素注射，前兩者均為銷量靠前的中藥注射液大品種。大理藥業(yè)稱，受“兩票制”、用藥限制政策和醫(yī)保控費措施的影響，主要產(chǎn)品銷量大幅下滑，導致公司凈利潤大幅下滑。
從個中藥注射液上市公司的2018年中報看，大理藥業(yè)只是行業(yè)的現(xiàn)狀的一個縮影。如注射用血塞通凍干粉針被列入限制二級以上醫(yī)院使用的范圍，受此影響該品種銷售量下降26.13%。
類似的情況還有中恒集團，其上半年營業(yè)收入15.11億元，較上年同期大幅增長61.71%，但凈利潤 3.37億元同比下降12.81%，其生產(chǎn)中藥注射劑血栓通系列產(chǎn)品的子公司梧州制藥同期凈利潤為凈利2.71億元，與去年同期凈利3.72億元相比下降近4成。
此外，麗珠集團的參芪扶正注射液2018年上半年營業(yè)收入下降34.66%，上海凱寶、益佰制藥同期業(yè)績也出現(xiàn)了一定程度的下滑。
按照《中國藥典》解釋，中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質(zhì)制成的注射用制劑。
國內(nèi)某知名中藥廠家向界面新聞表示，中藥注射劑發(fā)展至今，已經(jīng)形成一個巨大的市場。目前銷售規(guī)模在800億元左右，140多個品種1000多個批文。據(jù)其提供的數(shù)據(jù)顯示，截至2017年排名前20的中藥注射液品種中，僅有注射用丹參多酚酸鹽、康萊特注射液等5個品種的銷售額在2017年實現(xiàn)了增長，而在2016年則是僅有5個品種的銷售額出現(xiàn)同比下滑，其整體趨勢可見一斑。
面臨嚴控的中藥注射液
今年以來，國家藥監(jiān)局相繼對多個中藥注射液品種發(fā)布了修訂說明書的公告，其中包括血塞通注射劑、血栓通注射劑、清開靈注射劑、注射用益氣復脈（凍干）、天麻素注射液、丹參注射液、雙黃連注射液、柴胡注射液、參麥注射液等。
眾多中藥注射劑被要求修訂說明書的背后則是其不良反應一直備受關注。據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2017年）》，2017年中藥不良反應/事件報告中，注射劑和口服制劑所占比例分別是54.6%和37.6%。從藥品不良反應/事件報告涉及的藥品給藥途徑分布看，注射給藥占整體報告的64.7%，嚴重報告中涉及注射給藥途徑的占77.6%。
國家食藥監(jiān)總局藥品評價中心畢鳳蘭曾公開指出，中藥注射劑大約80%是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，當時研發(fā)水平和科技條件有限，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究不太完善，某些品種臨床試驗數(shù)據(jù)支撐力遠遠不夠。
某大品種中藥注射液生產(chǎn)廠家的一位高管對界面新聞表示，“從倫理上講，如果能讓病人獲益，哪怕是存活期比現(xiàn)有藥品多延長一天也應當批準（上市），如果效果沒有現(xiàn)有（口服）的產(chǎn)品好，那這個藥就沒有存在的價值”?！耙⒖茖W的評價體系、包括研發(fā)，藥學研究，工藝，質(zhì)量標準，作用機理、安全試驗、有效性等”，這位高管表示。
不良反應多、修改說明書，醫(yī)保受限，列入輔助用藥目錄等都讓中藥注射液大受影響。
2017年新版醫(yī)保目錄中，國家對39個中藥注射劑做出了嚴格的報銷使用范圍限制，其中26個臨床常用的大品種均僅限二級以上醫(yī)療機構(gòu)使用，并做了重癥、病種的限制。
實際上，在2017年排名前20的中藥注射液品種均有受控的情況，被限制病種，或者限制使用的醫(yī)院。除丹參川芎嗪注射液，注射用紅花黃色素，參芎葡萄糖注射液，大株紅景天注射液在增補目錄之外，剩下的全在醫(yī)保目錄。
“輔助用藥”雖沒有明確定義，但近兩年來多省市陸續(xù)出臺輔助用藥名錄，明確限制使用輔助藥，其中大量中藥注射劑被列為 “ 輔助用藥 ” 。
中恒集團在解釋2018年上半年業(yè)績下滑的時候就指出，國家醫(yī)改政策頻頻出臺，醫(yī)保控費、嚴控藥占比、藥品零加成、一致性評價等政策調(diào)整及藥品標準和監(jiān)管政策的進一步提升使得醫(yī)藥行業(yè)增速明顯放緩，其中對中藥注射劑的政策趨緊，新醫(yī)保限制使用、重點監(jiān)控、臨床路徑、取消門診輸液等將使得中藥注射劑行業(yè)銷售面臨壓力。
隨著國家對制藥質(zhì)量要求的日漸提高，中藥注射劑臨床使用受限的政策也越來越趨緊。
2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出要嚴格藥品注射劑審評審批，根據(jù)藥品科學進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。中藥注射劑的一致性評價工作正式被提上日程。
在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局今年3月份對外發(fā)布的《2017年度藥品審評報告》中，又指出，2018年重點開展的工作內(nèi)容就包括研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術指導原則。
弗若斯特沙利文中國區(qū)總裁王昕認為這些措施顯示了國家對這一領域的高度關注和監(jiān)管收緊。國家對中藥注射劑安全性再評價的方案已經(jīng)初步形成，在確證了有效性和安全性后，中藥注射劑才能呈現(xiàn)良性發(fā)展。
藥之過？人之過？
但是如何確證安全性和有效性？缺乏標準，是中藥注射液乃至中藥行業(yè)存在已久的問題。
當下的中藥注射劑中往往存在很多未知的成分，很多中藥注射劑中發(fā)揮作用的成分并不明確，有時是多種成分共同起作用，這給質(zhì)量標準的制定造成了一定的困難。
而在工藝上則表現(xiàn)為在原材料中藥材采購、生產(chǎn)線等多環(huán)節(jié)。中國沒有一個完整、統(tǒng)一、明確的加工炮制質(zhì)量標準。操作人員的工作經(jīng)驗和技術水平直接對中藥材的質(zhì)量造成影響。不同廠家加工出的藥材質(zhì)量不同，即使是同一廠家不同批次也會有一定的差異。
中藥材作為中藥注射劑的原料，其質(zhì)量對產(chǎn)品的安全性、有效性具有很大的影響，但中藥材質(zhì)量的好壞受到產(chǎn)地、采摘時間、炮制方法、儲存運輸、存放時間等多種因素的影響，中藥材中有效成分和無效成分的含量會因這些因素的改變而產(chǎn)生明顯不同。
根據(jù)《中藥、天然藥物注射液基本技術要求》，多成份制成的中藥注射液，總固體中結(jié)構(gòu)明確成份的含量應不少于60%，可測成份應大于總固體量的80%，經(jīng)質(zhì)量研究明確結(jié)構(gòu)的成份，應當在指紋圖譜中得到體現(xiàn)，一般不低于已明確成份的90%。
標準化運作的缺乏給人為因素留下了相當大空間。
一家上市中藥企業(yè)董秘告訴界面新聞記者，自家的中藥注射液在提取上采用的是德國進口的全自動化提取罐，“但有些小廠還是用熬制的方法”。另一家藥企則指出，很多廠家在生產(chǎn)中為了增加有效成分溶解度或者提高制劑的穩(wěn)定性，常添加助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，這也在一定程度上造成不良反應的發(fā)生。而在這種情況下，由于很多中藥注射劑主要成分并不明確，多種成分由于其有效性和安全性尚且是未知數(shù)，如果通過靜脈注射，繞過了腸胃屏障，直接進入血液，必然存在安全隱患。
據(jù)了解，按照目前的規(guī)定，有些藥物只能對其中的某種成分含量進行限定，甚至有些可測定的含量很低，不足以控制產(chǎn)品質(zhì)量。而在制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，有害物質(zhì)等均可引起不良反應，但沒有明確的規(guī)定來限制其含量。除含量測定外，其它檢查項目也存在問題，比如大多數(shù)中藥注射劑都有顏色，這會影響澄明度的檢查。
同時中藥注射劑的鑒別項目也存在專一性差的問題。具有一定優(yōu)勢的指紋圖譜由于存在可靠性和判斷標準等未解決的問題，未能得到推廣。在現(xiàn)有的質(zhì)量標準約束下，很難保證藥品的安全。有部分廠家雖然通過了GMP認證，在配套設施上達到了標準，但是生產(chǎn)過程中往往不嚴格執(zhí)行，存在管理漏洞，很可能造成藥品質(zhì)量方面更大的問題，這也暴露了相關部門在監(jiān)督管理方面的不足。
多次受到關注的中藥注射液熱原問題，就有業(yè)內(nèi)人士直言“熱原反應完全是可以杜絕的，在工藝上是可以解決的”。
去年被召回的喜炎平中藥注射液，問題出在“熱原不符合規(guī)定”。熱原屬于細菌代謝物，如果注射液中有熱原存在，在輸液的過程中就會發(fā)生熱原反應。熱原反應的主要表現(xiàn)為患者突然出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、面色蒼白、四肢冰冷，繼之出現(xiàn)高熱，體溫可達40℃以上，嚴重時可伴有惡心嘔吐、頭痛、四肢關節(jié)痛、皮膚灰白色、血壓下降、休克甚至死亡。出現(xiàn)熱原的主要原因是原料帶入。
如果說成分與有效性問題是植物藥無法抹去的自身屬性，那么操作上的不規(guī)范則更像是“人之過”了。
神威藥業(yè)董事長李振江曾對媒體表示，中藥注射劑的使用需要望聞問切。在中藥注射劑的使用過程中，部分醫(yī)生不注重配伍使用（在藥劑制造或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上藥物混合在一起稱為配伍），如果使用了中藥注射劑，再使用抗生素、激素之類，可能會產(chǎn)生不良事件，但這不能歸為中藥注射劑的問題。而運輸或儲存不當、過度使用也可能導致中藥注射劑不良事件的產(chǎn)生。
2017年新版醫(yī)保目錄在執(zhí)行中對中藥注射液做出了一些限制，如對部分中藥注射液產(chǎn)品限制支付范圍為二級及以上醫(yī)院，許多地方也把一些中藥注射液品種列入重點監(jiān)控名單，醫(yī)院也通過與醫(yī)生績效掛鉤等方式對中藥注射液的使用進行限制。
但在新版醫(yī)保目錄做出二級醫(yī)院以上的限定之前，在基層?？漆t(yī)院中，中藥注射劑使用范圍及用藥量都在逐年擴大和增加。
《健康時報》此前曾援引原國家食藥監(jiān)局藥品評價中心專家孫忠實的話稱：“比如有的注射液功效上寫著"清熱解毒"，醫(yī)生在臨床使用的時候，把它當做治感冒病毒的藥。實際上，中醫(yī)講的"毒"和西醫(yī)的"病毒"是兩碼事?！贬t(yī)生忽視配伍禁忌，混合配伍、超劑量用藥和超療程用藥，護士忽視規(guī)范用藥指導和操作?；颊咧鲃右笥盟帯㈦S意調(diào)整輸液速度，都可能引起不良反應和事件的發(fā)生。
《法治周末》則表示，中藥注射劑嚴重不良反應多發(fā)生在縣級以下醫(yī)院，主要原因是基層醫(yī)務人員受一些條件的限制，不合理用藥的情況遠比大醫(yī)院多。
而一旦發(fā)生不良反應，基層醫(yī)院的應對能力也明顯要弱很多。
九成企業(yè)或出局
“估計到今年年底的時候，可能有九成的中藥注射液企業(yè)將會被淘汰，他們現(xiàn)在的日子非常難過?！蔽恼麻_頭所提到的那位董秘這樣預測，而他所說的“最艱難的日子已經(jīng)過去”除了作為大企業(yè)，能撐過政策沖擊外，另一個潛在事實則是，在一些小企業(yè)被淘汰后，他所在的藥企作為品牌企業(yè)則在占領這些空出來市場的過程中占據(jù)了先機。
政策的大方向上看，推進醫(yī)藥工業(yè)的集中化是不可逆的趨勢，雖然美國50家藥企的市場格局在國內(nèi)看還是相當遙遠，但整體性的行業(yè)洗牌小企業(yè)退出已是常態(tài)。
“很多中小企業(yè)就死在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的交叉污染上，一條線生產(chǎn)多種產(chǎn)品，怎么可能完全洗的干凈”。而在不斷收緊的政策之下，要想活下去，提高標準，升級生產(chǎn)線是必然的選擇，而這是個砸錢的事兒。這位董秘表示，自家的生產(chǎn)線做技改一個廠需要花費五六個億。
據(jù)透露，如果使用先進的意大利燈檢設備，燈檢漏檢率比傳統(tǒng)人工燈檢下降500倍以上，大大提升產(chǎn)品安全率，但一套就要五百萬，小企業(yè)或者買不起或者沒有意愿去投入巨資采購，顯而易見，小企業(yè)“是不敢玩的，他們沒有回旋余地”，退出或是被收購可能會是最后的結(jié)局。
隨著監(jiān)管趨嚴，中藥注射液在未來如想繼續(xù)保住目前的市場，再評價工作刻不容緩。而藥品再評價耗費的不僅僅是資金，可能時間跨度也需要兩到三年，對于企業(yè)來說，必將提高成本，尤其對于小型企業(yè)又是一道難關。
不過無論從政策層面，還是業(yè)內(nèi)大多數(shù)人的觀點來看，只有進行再評價才能徹底根治中藥注射劑的安全、品質(zhì)問題。與仿制藥一致性評價類似，中藥注射劑再評價啟動后，如果不能按要求按時完成相應的臨床研究，產(chǎn)品可能將失去繼續(xù)銷售的資格。
在7月6日召開的全國藥品監(jiān)管工作座談會上，國家藥監(jiān)局局長焦紅就在部署下半年工作中提到，啟動藥品注射劑再評價工作。
也有藥企主動提出，無論是中藥還是化學藥，注射劑型的特點決定其不良反應發(fā)生率較高，同時，中藥材所含的植物蛋白或有機質(zhì)在人體內(nèi)可形成半抗原，所以過敏反應發(fā)生頻率最高。應針對在研產(chǎn)品積極提高藥物非臨床研究和臨床研究質(zhì)量，確保研究結(jié)果的真實性、完整性和可靠性；已上市產(chǎn)品積極提升質(zhì)量標準，確保中藥注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量，構(gòu)建上市后大品種再研究的方法與實施路徑，既是培育戰(zhàn)略性品種的要素，也能更好地挖深產(chǎn)品“護城河”。
此外，對于現(xiàn)有藥品來說需盡快建立不良反應風險分級制度，對于中藥注射劑，有必要建立涵蓋西醫(yī)辨病、中醫(yī)辨證及其他規(guī)范使用要素的風險分級體系和風險告知系統(tǒng)，并通過一定官方的或者行業(yè)組織渠道發(fā)布，讓醫(yī)生和患者都能比較明確哪些品種在當前有安全風險、風險的程度。
擁有大品種、有一定實力的企業(yè)相對來說更為積極。弗若斯特沙利文中國區(qū)總裁王昕指出，以中藥注射液為主營的企業(yè)面臨業(yè)務轉(zhuǎn)型及結(jié)構(gòu)升級的形勢緊迫，許多中藥注射劑大品種已經(jīng)開始進行自證療效的研究和再評價。
同時，為抵消嚴控下公司業(yè)績的下滑，豐富產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、調(diào)整產(chǎn)品線也成了另一條出路。
華潤三九、昆藥集團在內(nèi)的多家制藥企業(yè)開始壓縮中藥注射劑的產(chǎn)品比例。根據(jù)華潤三九2018半年度董事會經(jīng)營評述，在輔助用藥目錄政策和招標降價等壓力下，中藥注射劑等非臨床一線用藥品種的銷售和推廣面臨困難，公司繼續(xù)調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，逐漸向健康養(yǎng)生、康復保健的兩端延伸。"理洫王"血塞通軟膠囊等優(yōu)質(zhì)口服產(chǎn)品業(yè)務占比逐步提升。原在處方藥業(yè)務中占比較大的中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比已逐漸下降。報告期內(nèi)，中藥注射劑產(chǎn)品銷量有所下滑，占營業(yè)收入的比重已降至約8%。
今年9月，擁有最大中藥注射劑市場的步長制藥發(fā)布了其生物藥戰(zhàn)略規(guī)劃，稱全產(chǎn)業(yè)化（天然藥、植物藥、中藥、化藥、生物藥、醫(yī)療器械、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療、基因醫(yī)療等）將是一個必然的趨勢，將全力打造生物制藥全產(chǎn)業(yè)鏈，通過建平臺、引人才、尋合作的模式，不斷增強生物制藥的研發(fā)實力。并聲稱在生物制藥的投入為17.2億元，一口氣公布了其10個生物藥在研管線。盡管根據(jù)其計劃最快上市的生物藥可能也要在2021年，多少代表了一個轉(zhuǎn)型的方向。
