近期各大跨國制藥巨頭陸續(xù)公布其2018半年報，財報結果顯示TOP20制藥巨頭總體銷售收入增長率為5.5%，高于全球整體經(jīng)濟增長表現(xiàn)。TOP20巨頭中，16家銷售額維持增長態(tài)勢，其中強生、艾伯維、Biogen和新基都有兩位數(shù)的增長，但與此同時也有吉利德和梯瓦-21%和-14%的市場表現(xiàn)，核心產(chǎn)品的市場表現(xiàn)無疑是導致市場出現(xiàn)大幅分化的主要原因。
相比于全球，國內(nèi)醫(yī)藥市場的表現(xiàn)則不理想。尤其是在各項控費政策的影響下，國內(nèi)醫(yī)藥市場中占比最大的醫(yī)院市場表現(xiàn)萎靡，根據(jù)最新更新的上海醫(yī)工院PDB數(shù)據(jù)，2018年上半年樣本醫(yī)院市場同比增長僅為0.98%，較2017年上半年1.57%的同比增長進一步下降。從市場走勢來看，醫(yī)藥市場尤其是等級醫(yī)院市場，已經(jīng)距離寒冬不遠。
不過，不管是回暖的全球醫(yī)藥市場，還是嚴寒的國內(nèi)市場，2018年上半年都有一些市場表現(xiàn)優(yōu)異的品種。同時考慮市場規(guī)模及同比增長，筆者挑選出全球及國內(nèi)市場表現(xiàn)最令人矚目的品種各8個，這些品種中除了澤珂（阿比特龍）同時出現(xiàn)在兩個目錄，其余品種并無交集，故共有15個品種。筆者對這些品種進行盤點，同時試圖尋找到底是何原因?qū)е聡鴥?nèi)外品種市場差異巨大。
2018年上半年全球及國內(nèi)市場表現(xiàn)最令人矚目的品種
“全球星”
Ocrelizumab（Ocrevus）
半年給藥一次的單克隆抗體
Ocrelizumab是近年來又一個“吸金”的多發(fā)性硬化用藥。
雖然多發(fā)性硬化屬于罕見病，但該領域市場規(guī)模依然達到約200億美元。盡管患者總數(shù)有限，但較高的治療費用依然讓一系列多發(fā)性硬化用藥躋身重磅級別藥物行列，包括克帕松、Tecfidera、Gilenya、Tysabri等。Ocrelizumab是又一個年銷售額超10億美元的產(chǎn)品，2018年僅半年時間該藥銷售額已經(jīng)達到10.4億美元，同比增長456%，而距離產(chǎn)品上市也剛好一年。
與一系列名頭不小的競品相比，Ocrelizumab是首個獲批的可同時用于RFMS及PPMS亞型的多發(fā)性硬化用藥，臨床試驗證實該藥與主要競爭對手相比可以顯著減少疾病復發(fā)，大幅減少患者疾病發(fā)作時間。
更令人矚目的是，盡管同樣針對CD20，但與利妥昔單抗相比，Ocrelizumab具有更高的人源化程度，并且只需每半年靜脈內(nèi)輸注600mg，這無疑大幅提升了患者的依從性。
鑒于這一系列提升，國外市場研究機構預估Ocrelizumab將有望實現(xiàn)40億美元的年銷售額，成為最暢銷的多發(fā)性硬化用藥。
Nusinersen（Spinraza）：
第一個批準用于SMA的藥物
Biogen和Ionis聯(lián)合開發(fā)的Nusinersen（Spinraza）是第一個獲批用于SMA的藥物。
SMA（spinal muscular atrophy）即脊髓性肌肉萎縮癥，是一種隱形染色體缺陷疾病，發(fā)病率約為萬分之一，并且是一種高死亡率罕見病，患病新生兒死亡率超過90%。
在Nusinersen之前，SMA尚無有效的治療用藥。Nusinersen屬于創(chuàng)新的基因藥物，通過AAV9型腺病毒將攜帶的SMN基因傳遞給神經(jīng)系統(tǒng)細胞，從而糾正SMA患者的基因缺陷，實現(xiàn)基因修復。鑒于此，2016年Nusinersen獲得FDA批準的消息被放到FDA首頁也并不令人意外，研究顯示Nusinersen治療的絕大部分SMA新生兒都順利存活。
Nusinersen所涉及的是一種非常罕見的疾病領域，產(chǎn)品知名度也不及同期獲批的明星產(chǎn)品，但這不影響產(chǎn)品的市場表現(xiàn)。2018年上半年Nusinersen以215%的增速位居銷售額逾5億美元品種的第二位。
卓越的療效是產(chǎn)品市場成功的一個因素，而每年75萬美元的高定價使得藥品只需覆蓋少量人群就能達到數(shù)億美元。更為重要的是，醫(yī)保的支持以及有效才付費的后付費結算機制，使得醫(yī)保機構愿意為這類患者的高昂治療費用兜底，則是產(chǎn)品獲得市場認可的關鍵。
帕博利珠單抗（Keytruda）：
“O”“K”之爭的領先者
今年7月，Keytruda緊隨Opdivo獲得了中國藥監(jiān)局的批準。
作為PD-1的雙子星品種，兩個品種在研發(fā)階段就開始了“瑜亮之爭”，不管是FDA批準，核心適應癥獲批乃至中國等主要市場準入都競爭激烈。
由于Opdivo在FDA批準這一關鍵取得了優(yōu)勢，故從市場角度來看Opdivo略微取得了先機。但是，Keytruda已經(jīng)迎頭趕上，2018年上半年，Keytruda第一次銷售額超過O藥，31.31億美元以及114%的同比增幅都超過了Opdivo，成為暫時的領先者。
2017年，Keytruda被批準用于治療攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復缺陷（MSI-H /dMMR）的成人和兒童實體瘤，這可是FDA首次完全不根據(jù)腫瘤的器官分類而根據(jù)分子標志物批準腫瘤適應癥。而在2018年上半年，Keytruda又有一系列突破，包括晚期宮頸癌和大B細胞淋巴瘤適應癥獲批，同時單藥作為晚期NSCLC一線藥物以及針對晚期HCC的兩項重要臨床研究獲得成功。
這一系列進展都增強了Keytruda的產(chǎn)品競爭力，據(jù)此EvaluatePharma的最新預測看好其未來市場表現(xiàn)，2024年Keytruda有望成為僅次于修美樂的全球第二暢銷藥物，年銷售額預計達到126.9億美元。
奧希替尼（泰瑞沙）：
針對T790M耐藥NSCLC
《JAMAOncology》最新的一篇流調(diào)研究顯示，2006-2016十年間肺癌依然是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，尤其是中國這樣的發(fā)展中國家，肺癌更占據(jù)了癌癥的很大一部分比例。癌癥患者中，EGFR陽性是最常見的類型，針對EGFR陽性的靶向藥物已廣泛用于臨床，但耐藥尤其是T790M耐藥限制了藥物的臨床應用。
作為第一個針對T790M耐藥的EGFR-TKI，泰瑞沙對大部分易瑞沙等EGFR-TKI耐藥的患者依然有效。2015年泰瑞沙獲得FDA批準后市場增長迅速，2018年上半年其銷售額已達到7.6億美元，同比增長89%。
鑒于其在肺癌治療中的突破性價值，中國肺癌患者備受期待的泰瑞沙也在中國快速獲批，據(jù)悉整個進口審批流程持續(xù)僅7個月。泰瑞沙在中國獲批后，迅速占據(jù)了一部分肺癌用藥市場，PDB數(shù)據(jù)顯示2018年上半年樣本醫(yī)院泰瑞沙銷售額達2.9億元，而去年同期尚不及100萬元。此外，泰瑞沙也進入了第三批國家談判品種目錄，有望快速進入醫(yī)保。
2018年上半年，F(xiàn)DA批準泰瑞沙一線治療晚期肺癌，使得患者無需先使用一代或二代EGFR藥物就可以直接采用泰瑞沙進行治療，這對泰瑞沙而言無疑是一個重大利好。
度拉糖肽（Trulicity）：
長效的GLP-1抑制劑
DPP-4、GLP-1和SGLT-2是目前研究最為活躍的非胰島素降糖藥物領域。其中，GLP-1抑制劑與傳統(tǒng)用藥相比在降糖效果確切的同時，還具有一定的心血管保護作用和較好的控制體重的效果。
GLP-1抑制劑屬于大分子藥物，只能采取注射給藥，長效制劑無疑具有更多機會。作為每周一次給藥的GLP-1抑制劑，Trulicity顯著提升了藥物依從性，因此很快獲得了市場認可。2018年上半年Trulicity銷售額達到14.6億美元，同比增長71%。
不久前ADA2018年會公布的一項大型真實世界研究結果，也將對度拉糖肽使用帶來積極影響，即采用度拉糖肽的患者糖化血紅蛋白顯著優(yōu)于艾塞那肽和利拉魯肽，同時依從性明顯提升，患者自主持續(xù)用藥比例也大幅增加。
阿比特龍（澤珂）：
去勢抵抗性前列腺癌療效的新希望
在歐美，前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，盡管多數(shù)前列腺癌患者對于常規(guī)治療有效，但對于難治性且產(chǎn)生去勢抵抗的前列腺癌患者傳統(tǒng)治療方式并不讓人滿意。在澤珂獲批之前，對于去勢抵抗性前列腺癌臨床主要采用多西他賽化療，生存期獲益有限的同時患者生活質(zhì)量受化療影響嚴重。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，澤珂聯(lián)合傳統(tǒng)激素藥物相比于多西他賽可以顯著提升去勢抵抗性前列腺癌的生存期，同時不良反應輕微，此外對于已采用多西他賽治療的患者，繼續(xù)使用澤珂依然能提升患者的生存期和生活質(zhì)量，故澤珂已經(jīng)被定位為去勢抵抗性前列腺癌的一線選擇。2018年上半年，澤珂全球銷售額達到17.5億美元，同比增長62%。前列腺癌在國內(nèi)發(fā)病率日益攀升，因此2015年澤珂獲批后，銷量同樣在國內(nèi)快速提升，根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，2018年上半年樣本醫(yī)院澤珂銷售額達到1.37億元，同比增長達1230%，是同期增長最快的藥物。
Secukinumab（Cosentyx）：
獲批的首個IL-17單抗
在自身免疫領域，TNF-α抑制劑一直占據(jù)了巨大的市場份額，但鑒于自身免疫疾病復雜的致病機制，因此單純針對一個炎癥因子靶點并不可能滿足臨床治療的需求。在此背景下，針對包括白細胞介素在內(nèi)的其他炎癥因子靶點藥物研發(fā)活躍，比如IL-17。IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應。
Cosentyx是諾華2015年獲批的全人源抗IL-17單克隆抗體，可在更早的階段阻斷炎癥物質(zhì)的釋放，與主要競品Ustekinumab針對重度銀屑病的頭對頭臨床研究結果也顯示Cosentyx療效顯著占優(yōu)。
除了在重度銀屑病領域的統(tǒng)治地位，Cosentyx隨后還獲批了針對包括強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎等一系列適應癥。
Cosentyx上市初期，國外市場分析師預計其銷售額將有望達到20億美元。不過目前來看，預期已經(jīng)偏低，2018年上半年Cosentyx已實現(xiàn)12.8億美元的銷售額，同比增長42%，2018年全年銷售額達到25億美元應該不是問題，產(chǎn)品定位也從TNF-α藥物的補充向一線藥物轉變。
阿達木單抗（修美樂）：
“藥王”依然潛力巨大
如果單純看2018年上半年的增長率，12%的增速并不高，但市場增長并不僅僅看增長率，增長值也同樣值得關注。作為連續(xù)蟬聯(lián)全球藥品銷售額首位的品種，修美樂在2017H1的88.3億美元基數(shù)下，2018H1依然增長了10.6億美元，達到98.9億美元。
修美樂是獲批適應癥最多的自身免疫疾病單抗品種，已經(jīng)取得了包括類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、克隆恩病等10余種適應癥，并且作為第一個獲批的全人源化TNF-α單抗，已經(jīng)占據(jù)了很大的市場份額，因此未來數(shù)年修美樂依然有繼續(xù)增長的潛力。此外，盡管修美樂已有多個生物類似藥獲批，但艾伯維有信心保證其最重要的北美市場獨家銷售權利維持到2023年。鑒于此，EvaluatePharma的最新預測依然將2024年全球最暢銷藥物的“皇冠”留給修美樂。
不過，相比于200億美元的全球市場，修美樂國內(nèi)市場表現(xiàn)卻不理想，上市多年依然銷量平平，2018年上半年樣本醫(yī)院修美樂銷售額僅為800萬元左右，較2017年甚至還有所降低，主要競爭對手進入新醫(yī)保而自身卻無緣醫(yī)保無疑是導致這一困境的重要原因。
“中國星”
西格列汀（捷諾維）：
首個上市的DPP-4抑制劑
默沙東的捷諾維是DPP-4抑制劑的first-in-class品種，作為全球首個上市的DPP-4，也于2009年在中國率先上市。不過，捷諾維進入中國早期的市場表現(xiàn)一般，雖然每年都保持20%以上的增長幅度，但產(chǎn)品在糖尿病用藥領域份額依然很小。
作為DPP-4抑制劑，捷諾維與傳統(tǒng)口服降糖藥物相比，不宜導致低血糖，副作用較少，此外控制體重的獲益以及每日一次的口服給藥都利于臨床推廣，不過過高的日治療費用阻礙了產(chǎn)品上量。2017年捷諾維沒有經(jīng)過價格談判直接進入了新醫(yī)保目錄，作為高金額的慢病品種捷諾維進入醫(yī)保獲益明顯，從樣本醫(yī)院市場表現(xiàn)來看，2018年上半年捷諾維樣本醫(yī)院銷售額為1.03億元，同比增長146%，在過億品種中僅次于泰瑞沙和澤珂。而根據(jù)2017年中國2型糖尿病治療指南，DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍作為二甲雙胍單藥控制不佳患者的推薦治療方案，這無疑將有助于捷諾維搶奪部分磺脲類降糖藥物市場。
PEG-rhG-CSF（津優(yōu)力、新瑞白）：
國產(chǎn)長效升白針
根據(jù)2017版中國《腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南》，包含鉑制劑、紫杉醇類以及抗代謝藥物等常見化療藥物治療惡性腫瘤的化療方案導致粒細胞減少癥的發(fā)生率都超過20%，故指南對粒細胞減少癥建議采取預防和針對性治療，維持正常的粒細胞水平。在用藥選擇方面，指南對重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-GSF）和聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-GSF）給予同等級別推薦。由于rhG-GSF半衰期短暫，因此一般14-21d的化療療程需要多次給藥，PEG-rhG-GSF則可以實現(xiàn)一次化療療程給藥1次。
盡管安進的長效制劑培非格司亭已經(jīng)在歐美上市多年，但其并未進入中國。因此，直到石藥的津優(yōu)力和齊魯?shù)男氯鸢紫嗬^上市后，國內(nèi)才有長效G-CSF用于臨床。PEG-rhG-CSF在中國上市后迅速替代了部分短效制劑市場，特別是2017年進入醫(yī)保后增速加快，PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示2018年上半年PEG-rhG-CSF銷售額達到3.83億元，同比增長134%，兩個國產(chǎn)產(chǎn)品津優(yōu)力和新瑞白幾乎平分了市場。
吉非替尼：
進口國產(chǎn)產(chǎn)品共同增長
作為首批通過價格談判進入醫(yī)保的品種之一，吉非替尼持續(xù)保持了銷售持續(xù)增長，雖然第二代和第三代EGFR-TKI藥物陸續(xù)進入中國，但吉非替尼始終保持市場領先地位。2015年吉非替尼通過大幅降價進入醫(yī)保后銷售額大幅增長，目前不到7000元的月治療費用加上醫(yī)保報銷，個人承擔部分已經(jīng)不高，而2016年12月齊魯?shù)募翘婺岱轮扑帿@批，其價格約為原研藥的七成，更降低了患者經(jīng)濟承受壓力。
2018年上半年，根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，原研藥易瑞沙樣本醫(yī)院銷售額為3.15億元，同比增長90%；而齊魯?shù)募翘婺徜N售額為0.58億，同比增長432%。雖然近期預計有數(shù)個仿制藥可能會在國內(nèi)獲批，但基于吉非替尼的市場潛力以及易瑞沙品牌和齊魯首仿藥的先發(fā)影響力，兩個產(chǎn)品依然有望維持快速增長的趨勢。
非布司他：
關注度頗高的痛風用藥
不管是歐美還是中國，痛風都是一種發(fā)病率日益攀升的代謝疾病，主要原因在于酗酒和高嘌呤食物的過量攝入，最新的流調(diào)研究顯示中國成人痛風患病率已經(jīng)達到3%。對于痛風的治療，主要有抑制尿酸形成和加快尿酸排泄兩個方式，鑒于傳統(tǒng)的痛風用藥包括苯溴馬隆、別嘌醇等均存在潛在的嚴重安全性問題，故安全性更高的非布司他上市后無疑得到了大量患者的青睞，并且在非布司他在中國大陸上市前就形成了巨大的跨境代購市場。
2013年，國產(chǎn)非布司他上市，除了首仿的朱養(yǎng)心藥業(yè)，還包括萬邦和恒瑞。在原研藥沒有進入中國的情況下，三家企業(yè)分享了巨大的非布司他市場。2017年，非布司他進入醫(yī)保后更是快速放量，2018年樣本醫(yī)院非布司他銷售額達1.36億元，同比增長103%，其中萬邦和恒瑞分別占據(jù)47%和36%。
替諾福韋：
調(diào)價和醫(yī)保助力市場占有
作為核苷類抗病毒藥物，替諾福韋是目前一線的針對乙肝和HIV病毒用藥。鑒于中國巨大的乙肝病毒攜帶者基數(shù)，替諾福韋備受大量肝病患者關注。然而，替諾福韋原研藥韋瑞德進入中國后定價過高，1500元/月的治療費用讓大量患者望而卻步。
不過，替諾福韋在第一次國家價格談判中以67%的極大幅度降價換取醫(yī)保的支持，這一轉變瞬間刺激了多年間市場開拓緩慢的替諾福韋市場，產(chǎn)品銷售迅速放大。
2016年，倍特的首仿替諾福韋獲批，隨后廣生堂、安徽貝克生物、齊魯和正大天晴的仿制藥也陸續(xù)獲批。仿制藥的獲批進一步加快了替諾福韋的上量，根據(jù)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2018年上半年替諾福韋銷售額達到2.03億元，同比增長101%。6個廠家中，原研方占據(jù)76%的市場份額，排名其后的是倍特（占據(jù)16%份額）。
重組人血小板生成素（特比澳）：
獨家的國產(chǎn)TPO
包括原發(fā)免疫性血小板減少癥在內(nèi)的原發(fā)及繼發(fā)性血小板減少癥，都有提升患者血小板的臨床需求。升血小板的常規(guī)方法包括原發(fā)病的控制、輸注血小板和給予rTPO（重組人血小板生成素）。
特比澳是國內(nèi)自主研發(fā)的rTPO，產(chǎn)品已經(jīng)上市超過十年，持續(xù)保持增長趨勢，加之進入最新醫(yī)保目錄，故2018年增速進一步加快。2018年上半年，特比澳樣本醫(yī)院銷售額達到3.92億元，同比增長82%。
PK
全球和國內(nèi)暢銷品種差異原因分析
盡管全球化的到來，中國和全球市場的差異逐步變小，但在醫(yī)藥市場，這一區(qū)別依然明顯，我們看到2018年上半年市場表現(xiàn)優(yōu)越的品種中，同時出現(xiàn)在全球和國內(nèi)榜單的僅有“澤珂”一個品種，其余品種具有較大的差異。導致這一不同的主要原因是疾病譜、政策影響、孤兒藥的差別。
首先，疾病譜的差異還是非常明顯。在西方，目前最受關注的是腫瘤和自身免疫疾?。欢谥袊袌?，雖然腫瘤也是最受關注的領域，但同樣備受關注的還有一些慢病，包括糖尿病、痛風等代謝性疾病，此外傳統(tǒng)的感染性疾病市場在中國依然龐大。
其次，中國醫(yī)藥市場依然屬于政策性市場，醫(yī)保、基藥、招標等政策性市場準入因素都對市場有較大影響。2018年國內(nèi)市場增長較快的品種不少都是2017年新醫(yī)保品種。對于一些新品種，能否通過國家主導的藥品價格談判，也會對銷量產(chǎn)生巨大影響。
此外，在中國市場孤兒藥還處于市場培育階段的時候，而歐美罕見病用藥市場已經(jīng)成為快速擴大的一塊領域，歐美孤兒藥不少都能成為重磅炸彈級別品種。究其原因，歐美對孤兒藥的超高定價，以及保險買單降低患者的承受力，推動了孤兒藥市場的發(fā)展，到2020年全球孤兒藥市場有望達到1780億美元，占整個藥品市場的兩成。對于罕見病，歐美會通過高定價扶持企業(yè)關注并研發(fā)針對性治療藥物，因此哪怕是年治療費用達數(shù)十萬美元的藥品，醫(yī)保機構也會選擇買單。在醫(yī)保支付方面，國外也有一系列創(chuàng)新，比如對于創(chuàng)新高價藥，醫(yī)保往往也是將報銷和達成療效進行掛鉤，有效付費的支付策略值得國內(nèi)借鑒。
