千虹醫(yī)藥網(wǎng)10月27日訊 10月23日，CFDA先后發(fā)布《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》和《<中華人民共和國藥品管理法>修正案（草案征求意見稿）》的征求意見稿，都是圍繞10月1日中央辦辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出36項重要改革措施做的修改。
其中，對臨床研究審批“寬進嚴出”，明確藥品的責任主體是藥品上市許可持有人，對藥品管理采取全鏈條和全生命周期管理，國內(nèi)藥品管理及注冊逐步向國際靠攏等，都將進一步推動國內(nèi)藥企往國際化方向發(fā)展。
中藥、生物制品新分類公布
哪些是未來申報熱點？
《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》公布了最新的生物制品和中藥、天然藥物的分類，分類方法與此前公布的化學藥品分類方法基本相似，以創(chuàng)新藥、改良藥和仿制藥進行分類，中藥、天然藥物單獨設(shè)定了個新3類古代經(jīng)典名方。生物制品分為預防用生物制品和治療用生物制品。
備受關(guān)注的國際前沿的免疫細胞療法如嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）和靶向活化自然殺傷細胞（taNK Cell）等，也有了申報類別——“申請人欲將細胞治療類產(chǎn)品按藥品進行注冊上市的，可按治療用生物制品相應類別要求進行申報。全新的基因治療和細胞治療類生物制品（例如創(chuàng)新機理、新載體、新靶細胞等），應當按照注冊分類1類申報。在境內(nèi)外已上市制品基礎(chǔ)上進行改進的基因治療和細胞治療類生物制品，應當按照注冊分類2類申報”。
生物制品的進口藥分類與化學藥品的進口藥分類略有不同?；瘜W藥品將進口藥根據(jù)原研還是仿制分為“5.1境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內(nèi)上市”和“5.2境外上市的非原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內(nèi)上市”。生物制品則還是沿用創(chuàng)新藥、改良藥和仿制藥分類方法：預防用生物制品的新5類“進口疫苗”分為“5.1新型疫苗”“5.2改良型疫苗”“5.3境外上市、境內(nèi)未上市的疫苗”和“5.4境內(nèi)已上市的疫苗”四類；治療用生物制品的新5類分為“5.1新型生物制品”“5.2改良型生物制品”“5.3境外上市、境內(nèi)未上市的生物制品”和“5.4境內(nèi)已上市的生物制品”。
表1 新版化學藥品，生物制品，中藥、天然藥物分類
（數(shù)據(jù)來源：咸達數(shù)據(jù)V3.2）
創(chuàng)新藥應當具有明確的臨床價值；改良型新藥應當比原品種具有明顯的臨床優(yōu)勢；仿制藥應當與原研藥品或參比制劑質(zhì)量和療效一致；生物類似藥、同方類似藥應當與原研藥品或參照藥品質(zhì)量和療效相當；來源于經(jīng)典名方的中藥復方制劑應當在處方、生產(chǎn)工藝、給藥途徑、功能主治等方面與傳統(tǒng)應用保持一致。若以上藥品分類滿足不了對應的相關(guān)要求，將不予批準上市許可申請。
值得注意的是，在《中華人民共和國藥品管理法》修正案草案征求意見稿中，刪去“發(fā)給新藥證書”的字眼。因而，新藥證書對應的政策激勵有可能取消，取而代之的可能是試驗數(shù)據(jù)保護期。而有望獲得激勵的產(chǎn)品類別有創(chuàng)新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專利成功的首仿藥。改良型新藥雖然屬于新藥，但在《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》中并沒有獲得政策激勵。
化學藥品注冊新分類方法執(zhí)行以來，1類創(chuàng)新藥、4類境內(nèi)原研已上市仿制藥和5類進口藥是主要的申報熱點。預計預防用生物制品中的1類新型疫苗和5類進口疫苗，治療用生物制品中的1類新型生物制品、4類境內(nèi)已上市的生物制品中的“4.1生物類似藥”和5類進口生物制品，中藥、天然藥物的3類古代經(jīng)典名方，將是未來的申報熱點。
臨床研究審批“寬進嚴出”、與國際接軌
試驗數(shù)據(jù)管理將受重視
由于對第三章“藥物臨床試驗”內(nèi)容的細化，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》中藥物臨床試驗出現(xiàn)頻次共111次，相較于2007年版的僅出現(xiàn)27頻次，可見新規(guī)對藥物臨床試驗的重視。
臨床研究審批進入“寬進嚴出”時代的“寬進”標志，除了已經(jīng)開展的仿制藥生物等效性試驗備案制，還有就是藥物臨床試驗的啟動，從“收到臨床批件才允許啟動”改為“期限內(nèi)默許啟動”，國家藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，對藥物臨床試驗申請進行審評審批，藥品審評機構(gòu)60天內(nèi)形成審評結(jié)論，未給出否定或質(zhì)疑意見的，自受理之日起第61個工作日視為同意，申請人可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。
藥物臨床試驗以往的批準模式是發(fā)給申請人臨床批件。新規(guī)下藥物臨床試驗申請視為同意的，申請人可以使用原始編號登錄相關(guān)系統(tǒng)，自行打印許可文件啟動藥物臨床試驗；進口藥品申請人憑打印的許可文件辦理臨床試驗用藥的進口通關(guān)。藥品審評機構(gòu)對藥物臨床試驗申請不予批準的，發(fā)給申請人《審批意見通知件》，并說明理由。新規(guī)的改變將推動技術(shù)轉(zhuǎn)讓中合同內(nèi)容的改變，許可文件的獲得將是“臨床批件獲得”同階段同性質(zhì)的里程碑標志。
“嚴出”的標志就是2015年起已經(jīng)在執(zhí)行的臨床自查核查，《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》再一次強調(diào)了臨床數(shù)據(jù)真實性的重要性——在注冊管理過程中發(fā)現(xiàn)申報資料或備案信息不真實或者發(fā)現(xiàn)涉及真實性問題申請人無法做出合理解釋的，藥品審評機構(gòu)可不再繼續(xù)進行綜合評估，作出直接不予批準結(jié)論。
此外，藥品審評機構(gòu)將對申請人提交的首次藥物臨床試驗方案、后續(xù)藥物臨床試驗方案和方案變更、藥物臨床試驗期間的各類報告、溝通交流中提及的科學問題等進行審查，并且可以在藥物臨床試驗過程中啟動監(jiān)督檢查：若發(fā)現(xiàn)申請人未按要求及時報告非預期嚴重不良反應，或有證據(jù)證明試驗藥物受益風險比明顯低于已批準藥品，或發(fā)生非預期嚴重不良反應等且經(jīng)評估威脅受試者安全，或存在藥物臨床試驗弄虛作假等情形之一的，藥品監(jiān)督管理部門可采取暫停或終止藥物臨床試驗的措施。以上政策都顯示了CFDA對臨床研究管理越來越注重過程管理，這也是“嚴出”管理的表現(xiàn)。
海外臨床試驗數(shù)據(jù)的認可、試驗數(shù)據(jù)保護等政策，顯示了我國正逐步與國際藥政相接軌。享有保護待遇的“自行取得且未披露的試驗數(shù)據(jù)”更多會是臨床試驗數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)保護期的激勵之下，藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)將會越來越重視對臨床試驗數(shù)據(jù)的保護與管理。
思考<<<
首仿藥競爭如何突圍而出？
中國上市藥品目錄集制度（即“橙皮書”）在建，已上市藥品信息將要公開，說明書的信息、審評結(jié)論及依據(jù)（剔除企業(yè)商業(yè)及技術(shù)秘密部分）也要公開了。
其中特別值得關(guān)注的是，進口藥申請注冊時，外文資料應當提交中文譯本，中文譯本的內(nèi)容應當與外文資料一致，不一致的以中文譯本為準。這意味著原研藥進口中國成功上市后，一些基本的注冊申報資料將被公開，并且是中文版的。國內(nèi)仿制藥企業(yè)都可以借鑒原研藥的相關(guān)資料，資料關(guān)未來都不會是新4類化學藥品的攔路虎。那么，能否生產(chǎn)與原研藥質(zhì)量一致的產(chǎn)品，備案制下如何提高臨床試驗管理效率，以及能否挑戰(zhàn)專利成功，都是考驗各家搶新4類首仿的核心關(guān)鍵點。
對于新3類首仿藥，未來立項可以參考CFDA提供的《專利權(quán)到期、終止、無效尚且無仿制申請的藥品清單》。2017年10月20日，CDE發(fā)布的關(guān)于征求《首批專利權(quán)到期、終止、無效尚且無仿制申請的藥品清單》意見的通知中，公布了10個具有明確臨床價值的國內(nèi)化合物專利權(quán)到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市藥品。咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，此10個藥品僅依魯司他的原研廠家Genzyme Corporation在中國申報注冊，其余藥品都暫無國內(nèi)外廠家申報，這或許和10個藥品的適應癥都比較“冷門”有關(guān)。
不考慮境外臨床試驗數(shù)據(jù)的可接受性對注冊的影響，按《接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)要求（征求意見稿）》，“在境外開展仿制藥研發(fā)，具備完整可評價臨床試驗與數(shù)據(jù)的，可用于在中國的藥品注冊申報”，這將會推動國內(nèi)企業(yè)尋找海外的合作伙伴做進口仿制藥的引進工作，對應的仿制藥競爭加劇，最后難免會陷入成本競爭。海外引進產(chǎn)品的整體成本通常高于國內(nèi)生產(chǎn)成本，未來可能選擇建立合資企業(yè)在國內(nèi)生產(chǎn)以降低成本。國內(nèi)仿制藥企業(yè)在立項前應對海外注冊情況做分析，并且做好要打成本戰(zhàn)的準備
