我國(guó)首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物--納武利尤單抗注射液是我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)。
6月15日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布公告，批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶公司的納武利尤單抗注射液進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。
▍Opdivo單抗年銷49.48億美元
PD-1/PD-L1抑制劑的作用機(jī)制就是通過(guò)阻斷PD1與PD-L1的連接，從而幫助T細(xì)胞恢復(fù)活性，識(shí)別和摧毀癌細(xì)胞。
眾所周知，Opdivo是百時(shí)美施貴寶公司在全球獲批上市的第一個(gè)PD-1/PD-L1類藥物。
2014年7月，百時(shí)美施貴寶公司的PD-1單抗藥物Opdivo在日本獲批上市銷售，用于治療晚期黑色素瘤，這是全球第一個(gè)抗PD-1的上市藥物，該藥物于同年12月在美國(guó)獲批上市。
目前Opdivo已獲批用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的治療。2015-2016年Opdivo的銷售額分別為9.82億美元、37.74億美元，增長(zhǎng)率為284.3%。
另外，據(jù)新康界報(bào)道，2017年P(guān)D-1單抗Opdivo銷售額為49.48億美元，在全球藥物銷售額排行榜中排第13位。
此外，據(jù)新康界預(yù)測(cè)，未來(lái)五年里Opdivo總銷售額將達(dá)到433億美元，位列最暢銷抗腫瘤藥物的第二名。
▍另外4個(gè)抗PD-1/PD-L1單抗藥物
全球范圍內(nèi)已有5個(gè)抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，除以PD-1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物除Opdivo之外，還包括默沙東的帕博利珠單抗注射液（Pembrolizumab，商品名Keytruda），而以PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物則有Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）。
1.Keytruda
默沙東的Keytruda于2014年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是首個(gè)在美國(guó)上市的PD-1單抗藥物，能抑制PD-1通路，從而激活人體的T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。目前Keytruda已獲批用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌以及MSI-H/dMMR實(shí)體瘤等多種疾病。2015-2016年Keytruda的銷售額分別為5.66億美元、14.02億美元，增長(zhǎng)率為147.7%。
2.Tecentrip（atezolizumab）
羅氏的Tecentrip（atezolizumab）于2016年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的治療和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線治療。Tecentriq通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路的相互作用，幫助人體免疫系統(tǒng)抗擊癌細(xì)胞，是首個(gè)PD-L1免疫療法抗體藥物。Tecentrip的售價(jià)為使用一個(gè)月12.5萬(wàn)美元，上市4個(gè)月銷售額就達(dá)7700萬(wàn)美元，2016年的銷售收入達(dá)1.57億瑞士法郎。
3.Bavencio（avelumab）
德國(guó)默克和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）于2017年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見(jiàn)的皮膚癌——默克細(xì)胞癌（MCC）。這是第一個(gè)用于MCC的PD-1藥物。
4.Imfinzi（durvalumab）
阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）是一種直接靶向PD-L1的人源單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1和CD80的相互作用。該藥品于2017年5月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，用于晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者和局部晚期、不可切除的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
2017年11月2日，百時(shí)美施貴寶向藥審中心（CDE）提交該藥的上市申請(qǐng)（JXSS1700015），并獲得承辦受理，使Opdivo成為了第一款在中國(guó)提交上市申請(qǐng)的免疫治療PD-1/PD-L1類藥物。
在百時(shí)美施貴寶提交Opdivo上市申請(qǐng)的3個(gè)月后，2018年2月默沙東PD-1單抗Keytruda也提交了上市申請(qǐng)（JXSS1800002），并獲得CDE承辦受理。
而除百時(shí)美施貴寶和默沙東外，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1 抗體藥在研的企業(yè)也超過(guò)10家。
▍國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1生物藥進(jìn)度及格局分析
國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1 抗體藥在研的企業(yè)超過(guò)10家，其中進(jìn)展較快的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥，信達(dá)生物、百濟(jì)神州和君實(shí)生物。
2018年4月，CDE發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示（第二十八批）》，卡瑞利珠單抗（恒瑞）、特瑞普利單抗（君實(shí)）、信迪利單抗（信達(dá)）三大國(guó)產(chǎn)抗PD-1抗體藥物被列入優(yōu)先審評(píng)名單。
目前信達(dá)的信迪單抗（IBI308）已報(bào)上市生產(chǎn)申請(qǐng)。臨床試驗(yàn)角度分析，恒瑞的SHR-1210、信達(dá)的IBI308和百濟(jì)神州的BGB-A317均有適應(yīng)癥進(jìn)入臨床III期，君實(shí)生物的JS001也已進(jìn)入臨床II期。國(guó)內(nèi)已進(jìn)入臨床后期的PD-1抗體藥有望在2018/2019年獲批上市。
恒瑞醫(yī)藥：受益于有2個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床III期，4個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床II期，如果這6個(gè)適應(yīng)癥均能獲批，預(yù)計(jì)其銷售額在2025年能達(dá)到52億元，成為PD-1在國(guó)內(nèi)銷售額的領(lǐng)跑者。
信達(dá)生物：有1個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床III期，2個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床II期，我們預(yù)測(cè)其銷售額在2025年能達(dá)到26億元。
百濟(jì)神州和君實(shí)生物：進(jìn)展接近，2025年的銷售額均達(dá)到17億元。
據(jù)西南醫(yī)藥預(yù)測(cè)，到2025年，PD-1抗體藥的總銷售額能達(dá)到130億元
在單抗市場(chǎng)前景可期的另一面是其高昂的治療成本。據(jù)藥監(jiān)局公告，納武利尤單抗注射液可將晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期延長(zhǎng)3個(gè)月左右。
而根據(jù)FDA在2016年9月批準(zhǔn)修改后的Opdivo給藥方案，非小細(xì)胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。
Opdivo 240mg規(guī)格在美國(guó)的定價(jià)大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬(wàn)美元（約108萬(wàn)元）。
附：藥監(jiān)局公告
近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納武利尤單抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。
目前，腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究熱點(diǎn)主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑上，它和傳統(tǒng)的化療和靶向治療不同，主要是通過(guò)克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。此次獲批的納武利尤單抗注射液是由百時(shí)美施貴寶公司研制開(kāi)發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過(guò)封閉T淋巴細(xì)胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞。
百時(shí)美施貴寶公司在中國(guó)首先開(kāi)展并完成了該藥物在含鉑雙藥化療治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床試驗(yàn)，并據(jù)此提交進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照優(yōu)先審評(píng)程序加快完成對(duì)本品的技術(shù)審評(píng)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，于2018年6月15日批準(zhǔn)本品進(jìn)口注冊(cè)。
肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，死亡率居首位。近年來(lái)，一些靶向治療藥物在肺癌治療領(lǐng)域取得較好效果，但對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，目前仍以化療為主，患者總生存期通常較短。本品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有二線標(biāo)準(zhǔn)治療相比，本品可將晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期延長(zhǎng)3個(gè)月左右。
