一周多前，國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心（CDE）才公布了九價(jià)宮頸癌疫苗的上市申請(qǐng)受理情況，五一長(zhǎng)假的第一天，CFDA官網(wǎng)對(duì)這個(gè)“網(wǎng)紅”疫苗掛出新“指示”：九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗有條件批準(zhǔn)上市。
4月20日，默沙東的九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）（即HPV疫苗，宮頸癌疫苗）的上市申請(qǐng)獲CDE承辦受理。上述公告稱(chēng)，為加快新藥進(jìn)口注冊(cè)進(jìn)程，滿足公眾用藥需求，按照中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》有關(guān)要求，2018年4月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗上市。
收到九價(jià)HPV疫苗進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)后，國(guó)家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評(píng)程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測(cè)情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價(jià)HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時(shí)間內(nèi)，有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進(jìn)口注冊(cè)。同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局要求企業(yè)制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，按要求開(kāi)展上市后研究工作。
HPV疫苗是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥列入說(shuō)明書(shū)的疫苗。我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門(mén)癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。對(duì)此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準(zhǔn)上市產(chǎn)品或四價(jià)HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。
至此，全球已經(jīng)上市使用的所有HPV疫苗品種在我國(guó)均有供應(yīng)，能更好地滿足公眾對(duì)疫苗接種的不同需求，為宮頸癌的預(yù)防提供了新的有效手段。
國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心（CDE）近日公布了九價(jià)宮頸癌疫苗的上市申請(qǐng)受理情況。CDE網(wǎng)站顯示，4月20日，默沙東的九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）（即HPV疫苗，宮頸癌疫苗）的上市申請(qǐng)獲CDE承辦受理。
相較于十年路漫漫的二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗，九價(jià)的注冊(cè)申請(qǐng)明顯順?biāo)於嗔恕＞艃r(jià)于2015年5月首次申請(qǐng)臨床，2017年11月拿到臨床批件，2018年4月遞交上市申請(qǐng)。從今天的公告看，上市獲批感覺(jué)近在咫尺。
4月11日上午，國(guó)務(wù)院總理到上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，考察民生迫切需求的藥品供應(yīng)及價(jià)格。當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)負(fù)責(zé)人便匯報(bào)了社會(huì)普遍關(guān)注的HPV宮頸癌疫苗供應(yīng)使用情況：目前HPV疫苗需求量很大，二價(jià)疫苗供應(yīng)基本可以保障，四價(jià)疫苗供應(yīng)需提前預(yù)約，而九價(jià)疫苗內(nèi)地尚未上市，需求者必須數(shù)次往返香港等境外地區(qū)和國(guó)家才能接種?？偫懋?dāng)即要求，有關(guān)部門(mén)一定要加快審批，保障供應(yīng)，讓有意愿的群眾盡早就近用上最新HPV等防癌疫苗。
而此前全國(guó)各地才剛剛開(kāi)打二價(jià)和四價(jià)的HPV疫苗。3月7日，據(jù)上海市疾控中心消息，從3月8日起，滬上287家接種門(mén)診和特需門(mén)診陸續(xù)開(kāi)放四價(jià)宮頸癌疫苗（HPV）接種服務(wù)，803.5元/劑，全程3劑共2410.5元。此外，還有一定金額的掛號(hào)費(fèi)、注射費(fèi)用。
在全球范圍內(nèi)，HPV疫苗獲批上市的藥企有默沙東和GSK兩家，上市的HPV疫苗分為三類(lèi)，分別是二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)。2006年，默沙東四價(jià)的HPV疫苗Gardasil問(wèn)世，成為全球第一個(gè)人乳頭瘤病毒疫苗，能預(yù)防HPV6、11、16、18四型。2014年，默沙東在四價(jià)基礎(chǔ)上新增了31、33、45、52和58五種HPV病毒亞型，推出了九價(jià)疫苗“佳達(dá)修9”。
目前，在國(guó)內(nèi)上市的兩種HPV疫苗分別為葛蘭素史克（GSK）的二價(jià)希瑞適和默沙東的四價(jià)佳達(dá)修。
GSK二價(jià)HPV疫苗在2007年9月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，2009年10月獲得FDA通過(guò)。2016年7月18日，最終獲得CFDA上市許可，成為我國(guó)首個(gè)獲批的預(yù)防宮頸癌HPV（人乳頭瘤病毒）疫苗。獲批的HPV疫苗“在中國(guó)內(nèi)地注冊(cè)用于9到25歲女性接種，采用3劑免疫接種程序。”
2017年5月18日，默沙東旗下四價(jià)HPV疫苗Gardasil佳達(dá)修獲批，在中國(guó)大陸地區(qū)批準(zhǔn)用于20至45歲的女性接種，同將采用三劑免疫接種程序，適用于預(yù)防由16、18型人乳頭瘤病毒（HPV）所致的宮頸癌，宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN1/2/3）和原位腺癌（AIS）。
GSK和默沙東的相繼獲批被業(yè)內(nèi)視為重磅利好，按中國(guó)市場(chǎng)巨大的人口容量，國(guó)內(nèi)HPV疫苗適宜接種人群約3.56億，按女性接種率5%、男性接種率0.5%，三針合計(jì)約2400元計(jì)算，可以為HPV疫苗公司提供存量230億元、每年增量約20億元的市場(chǎng)。
HPV疫苗接種有年齡限制，各個(gè)國(guó)家和機(jī)構(gòu)對(duì)適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異。全球范圍內(nèi)為9-45歲；FDA批準(zhǔn)的年齡是9-26歲。
年齡限制并非絕對(duì)，關(guān)鍵在于是否有性行為，HPV疫苗對(duì)于無(wú)性生活史的女性效果最佳；有性生活的女性感染HPV的幾率大幅上升，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)年齡越大、效果越差、越不劃算。
默沙東佳達(dá)修在美國(guó)獲批上市已經(jīng)十年，而中國(guó)此前堅(jiān)持本地化的臨床試驗(yàn)和嚴(yán)格的審批標(biāo)準(zhǔn)，遲遲未能上市，導(dǎo)致之前許多人選擇去香港地區(qū)、日本、美國(guó)或國(guó)內(nèi)外資、非法機(jī)構(gòu)進(jìn)行疫苗注射。
但這個(gè)中國(guó)人等了十年的疫苗已于去年在美國(guó)退市。
2016年10月，GSK宣布希瑞適將退出美國(guó)市場(chǎng)，該產(chǎn)品已于8月31日后停止向美國(guó)供貨。GSK方面時(shí)稱(chēng)：“由于美國(guó)市場(chǎng)有同類(lèi)產(chǎn)品上市，市場(chǎng)對(duì)Cervarix的需求非常低迷，GSK決定將其從美國(guó)市場(chǎng)退市。但FDA的上市許可依然有效，Cervarix目前已通過(guò)107個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，供應(yīng)全球136個(gè)國(guó)家，針對(duì)美國(guó)市場(chǎng)的決定不影響對(duì)其他市場(chǎng)的供應(yīng)?！?
另一方面由于美國(guó)疾病控制預(yù)防中心（CDC）為了提高HPV疫苗的接種率，自2016年4月起，只采購(gòu)9價(jià)HPV疫苗，因其兩劑的免疫程序有助于提升接種率。2016年底前，2價(jià)及默沙東4價(jià)的HPV疫苗均已不再供應(yīng)美國(guó)市場(chǎng)。
盡管如此，由于官方和民間的大力宣傳和推廣，宮頸癌疫苗是近兩年市場(chǎng)上知名度最高的疫苗之一，二價(jià)和四價(jià)在上市后都出現(xiàn)了供不應(yīng)求的狀況，甚至一度影響更多人到香港接種九價(jià)疫苗而導(dǎo)致香港缺貨的情況。
上市中國(guó)也大幅拉動(dòng)了二價(jià)和四價(jià)的銷(xiāo)售。已在美國(guó)退市的GSK的Cervarix，在2017年初正式開(kāi)始在中國(guó)上市接種后，2017年銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)了65%。
默沙東的四價(jià)佳達(dá)修去年5月在中國(guó)獲批上市，宮頸癌疫苗全球收入增長(zhǎng)6%，達(dá)到23.08億美元，隨著今年中國(guó)各地市場(chǎng)陸續(xù)接種，相信今年中國(guó)市場(chǎng)將給默沙東的財(cái)報(bào)貢獻(xiàn)一個(gè)更加好看的數(shù)字。
附：上述公告中有關(guān)HPV疫苗的科普問(wèn)題和參考答案。
1.HPV和癌癥是什么關(guān)系？是不是感染上病毒就會(huì)得宮頸癌？
HPV是“人乳頭狀瘤病毒”英文名字的縮寫(xiě)，HPV家族中有100多號(hào)成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱(chēng)為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過(guò)一種HPV的可能性高達(dá)40%～80%。 但是超過(guò)80%的HPV感染8個(gè)月內(nèi)會(huì)自然清除，只有少數(shù)持續(xù)高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人中，又只有少數(shù)人會(huì)發(fā)展成宮頸癌前病變，后者中又只有極少數(shù)人會(huì)發(fā)展成為癌。所以，對(duì)大多數(shù)人而言，感染了HPV病毒，就像“宮頸得了一場(chǎng)感冒”，不用過(guò)于緊張害怕。
2.接種疫苗會(huì)不會(huì)感染病毒？
HPV疫苗是全球第一個(gè)用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類(lèi)首次嘗試通過(guò)疫苗消滅一種癌癥。這種疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼，來(lái)引發(fā)人體的免疫力。所以疫苗本身不是病毒，是蛋白，沒(méi)有病毒的功能，不會(huì)造成病毒感染。
3.請(qǐng)介紹二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)主要區(qū)別？不同效價(jià)的疫苗預(yù)防效果差別多大？如何選擇？
目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類(lèi)。
二價(jià)疫苗，可以預(yù)防由HPV16和HPV18型病毒感染。國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價(jià)疫苗可以預(yù)防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外上市。二價(jià)適用于9至25歲的女性，四價(jià)適用于20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給藥，共6個(gè)月，才能有效。二價(jià)疫苗是第0、1、6月給藥；四價(jià)疫苗是第0、2、6個(gè)月給藥。九價(jià)疫苗是針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，九價(jià)疫苗能預(yù)防90%的宮頸癌。
我國(guó)批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門(mén)癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。
國(guó)內(nèi)的研究顯示，超過(guò)84.5%的宮頸癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前國(guó)內(nèi)上市的二價(jià)和四價(jià)疫苗，能夠防控84.5%宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)，而九價(jià)疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。公眾可以根據(jù)自身年齡和經(jīng)濟(jì)狀況，選擇接種不同價(jià)型的HPV疫苗。
4.九價(jià)HPV疫苗使用的禁忌癥是什么？
對(duì)此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗或四價(jià)HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種。
5.什么樣的人群適合接種疫苗？
HPV疫苗接種最好是在女性有第一次實(shí)質(zhì)性性接觸之前。美國(guó)推薦是9～26歲。
目前獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)的疫苗，二價(jià)疫苗的推薦接種年齡為9～25歲，四價(jià)疫苗的推薦接種年齡是20～45歲，此次批準(zhǔn)上市九價(jià)HPV疫苗適用于16到26歲的女性。
6.在接種之前是否檢測(cè)體內(nèi)是否感染HPV？如果感染過(guò)或者曾經(jīng)有過(guò)宮頸病變，又治愈了，還可以接種嗎？
HPV可以反復(fù)感染，一般認(rèn)為接種前無(wú)需檢測(cè)體內(nèi)有無(wú)HPV感染。但是從醫(yī)生角度，如果感染過(guò)HPV或者由此造成了宮頸病變，則另當(dāng)別論，還是治療轉(zhuǎn)陰后再接種更好。也可以邊治療邊接種。
2012年韓國(guó)的研究顯示，HPV感染或由此引發(fā)的宮頸病變治愈后，進(jìn)行HPV疫苗接種可以減少疾病的復(fù)發(fā)率。尤其是目前的疫苗能預(yù)防的幾類(lèi)HPV病毒并沒(méi)有感染過(guò)，接種還是有好處的。 這是臨床實(shí)踐的結(jié)果。
理論上認(rèn)為，人體自然感染HPV后，抵抗病毒的體系是細(xì)胞免疫，主要在宮頸局部起作用，產(chǎn)生的抗體（對(duì)抗病毒的物質(zhì)）水平很低，不足以對(duì)抗病毒的再次進(jìn)攻。而疫苗是肌肉注射，會(huì)引發(fā)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈有效的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的抗體的滴度是自然感染的40倍以上，這樣就可以防止病毒的感染。
7.孕婦和哺乳期女性可以接種嗎？接種疫苗后懷孕怎么辦？
目前還沒(méi)有孕婦和哺乳婦女中的相關(guān)數(shù)據(jù)，暫時(shí)不推薦孕婦和哺乳婦女接種宮頸癌疫苗。其實(shí)HPV的危害并沒(méi)有想象的那么大，這部分女性可以等一段時(shí)間，等胎兒出生和斷奶后再接種HPV疫苗也不遲。
目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疫苗對(duì)胎兒有不利影響。所以，在疫苗接種的6個(gè)月內(nèi)如果意外懷孕，可以嚴(yán)密觀察繼續(xù)懷孕。
8.為何以前接種總是提到，沒(méi)有性生活的女性接種效果好呢？
即使有過(guò)性生活，照樣可以接種疫苗。以前的觀點(diǎn)認(rèn)為，女性有性生活后，被HPV感染的機(jī)會(huì)急劇增加。如果給這些女性接種疫苗，對(duì)分析結(jié)果的研究者而言，“不太好算”，從經(jīng)濟(jì)上，則“不太合算”。因?yàn)椋瑥暮暧^層面，需要用最少的錢(qián)辦最大的事兒，好鋼要用在刀刃上。但是，只是不太合算，并非沒(méi)有醫(yī)學(xué)價(jià)值。如果是自己出錢(qián)去接種，可以不去考慮這種經(jīng)濟(jì)效益。
9.男性是否可以接種該疫苗？
盡管理論上男性接種HPV疫苗有用，但目前還沒(méi)有明確證據(jù)顯示男性接種HPV疫苗對(duì)性伴侶宮頸癌的預(yù)防有多大作用，倒是可以預(yù)防男性生殖器疣，它也是HPV引發(fā)的性病。
同樣考慮到投入收益比，大部分國(guó)家及世界衛(wèi)生組織（WHO）的官方文件，尚未推薦男性接種疫苗。 目前澳洲的男孩免費(fèi)注射。
10.疫苗能管用多少年？
目前還不完全清楚。2007年HPV疫苗上市，2012年的結(jié)果顯示，接種后5年的保護(hù)能力是沒(méi)有問(wèn)題。
北歐的研究顯示，接種后10年的保護(hù)能力是沒(méi)有問(wèn)題的。數(shù)學(xué)家建立過(guò)一個(gè)數(shù)學(xué)模型，顯示接種后50年保護(hù)能力也沒(méi)有問(wèn)題。因此，可以這么說(shuō)，接種后保護(hù)能力維持10年是一個(gè)結(jié)論，而50年是一個(gè)推論，正確與否，需要時(shí)間檢驗(yàn)。
11.接種了疫苗后，還用做宮頸癌篩查嗎？
無(wú)論接種2價(jià)疫苗、4價(jià)疫苗還是9價(jià)疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查?，F(xiàn)有疫苗，包括9價(jià)疫苗并不能預(yù)防所有的高危型HPV。而且，可能還有一小部分高危型HPV目前沒(méi)有得到鑒定，當(dāng)然更沒(méi)有針對(duì)性疫苗。
從宮頸癌三級(jí)防控而言，接種宮頸癌疫苗屬于一級(jí)防控（治未病），而篩查屬于二級(jí)防控（治初?。?，對(duì)宮頸癌的診治屬于三級(jí)防控（治已?。２荒芤?yàn)榈谝坏婪谰€不錯(cuò)（實(shí)際上還不完美）就把第二道防線給撤了。
12.有人接種HPV疫苗后會(huì)感到頭暈惡心，目前HPV疫苗的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是什么情況呢？
近年來(lái)，在英國(guó)、瑞典、日本，以及香港等國(guó)家和地區(qū)均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，如軀體疼痛、感覺(jué)異常、記憶障礙甚至出現(xiàn)癱瘓和死亡等，并在日本引發(fā)集體訴訟，日本厚生省曾呼吁公眾停止接種。鑒于此，國(guó)家藥監(jiān)局將會(huì)同國(guó)家衛(wèi)健委，對(duì)疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，確保公眾接種安全。
13.如果需要接種疫苗，去哪兒接種？
目前，二價(jià)和四價(jià)疫苗已經(jīng)在全國(guó)流通使用，如果需要接種，可以咨詢當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生部門(mén)了解。
14.有人稱(chēng)HPV疫苗為抗癌疫苗，這樣稱(chēng)呼對(duì)不對(duì)？
HPV疫苗是預(yù)防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌，不是針對(duì)已經(jīng)患癌的患者，所以稱(chēng)它為抗癌疫苗是不確切的。
