為指導(dǎo)和規(guī)范抗抑郁新藥的藥物臨床試驗，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
食品藥品監(jiān)管總局
2018年2月14日
附件
抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
治療抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）的藥物（以下簡稱抗抑郁藥）是全球藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域之一。在我國，抗抑郁藥研發(fā)方興未艾，但在臨床試驗設(shè)計和實施中存在諸多問題。為更好地鼓勵我國抗抑郁藥的創(chuàng)新研發(fā)，提高新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率，特制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則主要適用于在我國研發(fā)的抗抑郁創(chuàng)新藥，著重對確證性臨床試驗設(shè)計的考慮要點提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類創(chuàng)新藥研發(fā)有共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原則的范疇。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、基本原則
與其他創(chuàng)新藥一樣，抗抑郁藥的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明書為目標導(dǎo)向”的臨床研究模式。整個臨床研究計劃要設(shè)定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個具體的臨床試驗應(yīng)有明確的研究目的。
在每個臨床試驗結(jié)束后，應(yīng)及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續(xù)進行臨床研究。
臨床試驗應(yīng)科學(xué)地進行設(shè)計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中。
在設(shè)計抗抑郁藥臨床試驗時，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗的精神科臨床專家和統(tǒng)計學(xué)專家，討論確定試驗方案。
三、確證性試驗設(shè)計考慮要點
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抑郁癥是一種常見的心境（情感）障礙，以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現(xiàn)，可伴有焦慮、激越、木僵、精神病性癥狀和自殺行為等。抑郁癥為發(fā)作性疾病，可單次或反復(fù)發(fā)作，因此，抑郁癥的治療模式為全程治療，即在充分緩解發(fā)作期癥狀的同時，盡可能維持療效以減少惡化或復(fù)發(fā)。
抗抑郁創(chuàng)新藥的藥物臨床試驗包括兩個維度。第一，癥狀維度：證明藥物對抑郁癥核心癥狀的治療作用；或者證明在治療核心癥狀基礎(chǔ)上對伴發(fā)癥狀的治療作用。第二，療程維度：首先證明藥物在急性期的治療作用，然后證明藥物減少復(fù)發(fā)的治療作用；或者序貫性證明藥物在急性期及其后持續(xù)的治療作用。
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建議采用精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統(tǒng)進行受試人群的篩選。如果選擇其他診斷系統(tǒng)，需提供選擇依據(jù)。
建議采用基于DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷用篩選工具，如《簡明國際神經(jīng)精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。
建議選擇中度及中度以上嚴重程度的抑郁癥患者作為受試人群。此類患者具有較廣泛的就醫(yī)及服藥人群代表性，符合我國臨床醫(yī)療實踐。同時，選擇此類患者也可以避免試驗中過度的安慰劑效應(yīng)對藥物安全有效性評價的影響。如果選擇輕度抑郁癥患者，需提供選擇依據(jù)。
基于量表評分的嚴重程度篩選，通?！爸卸燃爸卸纫陨稀钡?strong>標準是漢密爾頓抑郁量表-17項（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）評分≥18分，蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale，MADRS）評分≥22分，臨床總體印象量表（Clinical Global Impressions Scale，CGI）評分≥4分，量表單項分的要求可根據(jù)研究目的，在試驗方案中予以明確規(guī)定。
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建議根據(jù)試驗設(shè)計類別合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設(shè)計，對照藥可以是陽性藥或安慰劑，如果采用非劣效設(shè)計，對照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標準，保證研究結(jié)果的可靠性。
通常，陽性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶點/機制藥物的試驗，可以選擇國內(nèi)已上市的、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。
?。ㄋ模┰u估指標
目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對抑郁癥嚴重程度及抗抑郁藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標。使用經(jīng)過驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和蒙哥馬利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）已被證明在中國人群中具有良好的信效度，已廣泛應(yīng)用于在中國抑郁癥患者中開展的藥物臨床試驗。目前，建議在抗抑郁藥臨床試驗中采用以上兩個量表作為主要療效指標評估工具。這兩個量表在評估維度方面有所差別。在試驗方案中，應(yīng)說明所選擇的量表的合理性。如果同時使用兩個量表，在試驗方案中，應(yīng)說明哪個量表評分作為主要療效指標。
根據(jù)研究目的、藥物特征和適應(yīng)癥特點等，可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具，如臨床總體印象量表、認知功能評價量表、性功能評價量表、生活質(zhì)量評價量表、社會經(jīng)濟學(xué)評價量表等。在試驗方案中，應(yīng)說明所選擇的量表的合理性。
通常，建議以試驗觀察終點相對于基線的主要療效指標（量表評分）的變化值作為最主要的統(tǒng)計學(xué)分析對象，其統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果作為評價藥物療效的最主要的依據(jù)。有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義。因此，基于主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復(fù)發(fā)率通常作為關(guān)鍵次要療效指標，是評價藥物療效的支持性依據(jù)。
有效（Response）是指治療后抑郁癥狀減輕。通常以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來定義。有效通常代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。如果使用其他“有效”定義，應(yīng)在試驗方案中闡明定義并提供依據(jù)。
緩解（Remission）是指治療后抑郁癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標（量表評分）達到某個數(shù)值來定義，如漢密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）評分≤7分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表（MARDS）評分≤12分。如果使用其他“緩解”定義，應(yīng)在試驗方案中闡明定義并提供依據(jù)。
復(fù)發(fā)（Recurrence）是指在本次抑郁發(fā)作緩解后，有臨床意義的抑郁癥狀再次出現(xiàn)，被視作是新的一次抑郁發(fā)作。
抗抑郁藥常見的安全性風險包括但不限于：自殺風險、體重與代謝異常、錐體外系反應(yīng)、心血管安全性風險、性功能障礙、5-HT綜合征與惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)異常、撤藥現(xiàn)象和藥物依賴性等。在抗抑郁藥的臨床試驗中，建議對已知安全性風險進行監(jiān)測，同時，根據(jù)藥物藥理學(xué)機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風險進行監(jiān)測。
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1.短程試驗
短程試驗主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀察期（雙盲治療期）通常需要6—8周，觀察對一次抑郁發(fā)作期的癥狀控制。
2.長程試驗
長程試驗主要以證明藥物減少復(fù)發(fā)的作用為目的。觀察期通常不少于6個月。6個月并非強制規(guī)定的截止時間點，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期。
通常，長程試驗有以下兩種設(shè)計方法：
平行對照試驗：可以是短程試驗的延續(xù)，即擴展期試驗。長程試驗的主要療效指標與短程試驗相同。脫落率和復(fù)發(fā)率應(yīng)作為關(guān)鍵次要療效指標。
隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個試驗階段。第一個階段所有受試者均服用試驗藥物，采用開放、非對照設(shè)計，建議持續(xù)治療8—12周。隨后進入第二個階段，將治療有效（量表評分變化率≥50%）的患者隨機分入試驗藥物組或安慰劑組，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況。
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建議對臨床試驗中的合并用藥進行明確嚴格的規(guī)定。
對于允許使用的合并用藥，無論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。
心理咨詢、支持性心理治療和康復(fù)治療等是抑郁癥臨床治療中常見的輔助治療方式。改良電抽搐治療（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）、經(jīng)顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）、迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）等物理治療，以及光照治療、音樂療法、運動療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開始使用（有些治療尚未獲得抑郁癥治療的適應(yīng)癥）。這些方式本身可能對緩解抑郁癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應(yīng)，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀評價，特別是當這些方式的運用在各個研究中心間不統(tǒng)一時。建議根據(jù)藥物特征及治療定位，預(yù)先在試驗方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進行詳細記錄，在試驗結(jié)果分析時，討論其對藥物安全有效性評價的影響。
?。ㄆ撸?shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析
統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標屬性。如果主要指標需要通過計算得到，則需給出相應(yīng)的計算公式。
臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。通常，建議同時采用FAS和PPS進行主要療效指標的統(tǒng)計分析，且要求對二者的結(jié)論進行比較分析。
安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢查結(jié)果等。建議對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進行編碼，比如藥事管理的標準醫(yī)學(xué)術(shù)語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，進行組間發(fā)生率的比較。
期中分析的時點、具體實施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進行計劃外期中分析。
四、特殊考慮
（一）特殊人群試驗
1.老年人群
抑郁癥在老年人群（世界衛(wèi)生組織定義為≥65歲）中并不少見。建議根據(jù)藥物的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分老年患者或者單獨開展老年患者臨床試驗的可能性。
老年患者的藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者存在差異。老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持。
2.兒科人群
抑郁癥在兒科人群中的臨床表現(xiàn)與成人人群基本一致。擴展抗抑郁藥的適應(yīng)癥范圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據(jù)藥物的藥理學(xué)機制，考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分兒童和/或青少年患者或單獨開展兒童和/或青少年患者臨床試驗的可能性。
已批準用于成人抑郁癥的藥品申請用于兒童和/或青少年抑郁癥患者時，請參考國內(nèi)外發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。
兒科人群的自殺風險是已知的抗抑郁藥安全性風險之一，在抗抑郁藥臨床試驗中應(yīng)重視對受試者自殺風險的監(jiān)測。
兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進行信息收集和報告的時候，應(yīng)采用適宜的交流手段和評估工具，如專為兒科人群開發(fā)的評估量表。
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增效治療（Augmentation Treatment）是指使用一種藥物增強另一種藥物的療效，僅在單藥治療后癥狀緩解不充分時采用。通常，增效藥物單獨用于抑郁癥治療時沒有臨床意義的癥狀改善。
在增效治療試驗中，應(yīng)納入對單藥治療部分有效的患者，而不應(yīng)納入完全無效的患者。在試驗方案中需對“部分有效”的判定標準進行明確規(guī)定并提供依據(jù)。
在平行對照的短程增效治療試驗中，受試者在接受開放的基礎(chǔ)抗抑郁藥治療的同時，隨機接受增效藥物或安慰劑治療。在長程增效治療試驗中，可采用類似于抑郁癥單藥維持療效的隨機撤藥試驗設(shè)計，以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機方法是：在初期基礎(chǔ)抗抑郁藥聯(lián)合增效藥物治療有效的受試者（量表評分變化率≥50%）被隨機分入下列兩個治療組：增效聯(lián)合治療組或基礎(chǔ)抗抑郁藥治療組。
?。ㄈ?shù)據(jù)和安全監(jiān)察
臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（Data Monitoring Committees，DMCs）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Data and Safety Monitoring Committees，DSMCs），由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成，定期對試驗數(shù)據(jù)進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結(jié)果反饋到申辦方。
精神疾病患者屬于弱勢群體，為了保證受試者的權(quán)益，同時，為了確保試驗的完整性和可信性，建議在抗抑郁藥的臨床試驗中建立DMC。
（四）客觀檢測指標的應(yīng)用
鑒于抑郁癥病生理特征的復(fù)雜性，迄今為止，還沒有用于抑郁癥篩查或癥狀評估的客觀檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開展，比如藥物基因組學(xué)、生物標志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫等。
隨著知識與技術(shù)的進展，在有合理依據(jù)的前提下，可以考慮在抗抑郁藥早期臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀監(jiān)測指標。
五、參考文獻
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