12月29日，CFDA官網公布了《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，該辦法自2018年2月1日起施行，2004年7月13日公布的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第11號）同時廢止。
對于新版《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，CFDA通過以下16個問題進行了解讀：
1.什么是批簽發(fā)？
批簽發(fā)是指國家藥品監(jiān)管部門為確保疫苗等生物制品的安全、有效，在每批產品上市前由指定的藥品檢驗機構對其進行審核、檢驗及簽發(fā)的監(jiān)督管理行為。這種作法是國際上對疫苗等生物制品監(jiān)管的一種通行做法，被世界衛(wèi)生組織列為各國政府對疫苗類生物制品實行監(jiān)管的關鍵職能之一。我國自2001年12月開始對百白破、卡介苗、脊髓灰質炎疫苗、麻疹疫苗、重組乙型肝炎疫苗等5種計劃免疫疫苗試行批簽發(fā)，2006年1月1日起對所有疫苗實施批簽發(fā)，2008年1月，將血液制品全部納入批簽發(fā)管理。同全球其他疫苗生產國相比，我國疫苗批簽發(fā)具有企業(yè)數(shù)量多、疫苗品種多、簽發(fā)批次多、受眾人群多等特點，批簽發(fā)任務十分繁重。僅2016年，我國就對51個品種、3590批次、6.46285億人份疫苗進行了批簽發(fā)。
2.《辦法》修訂的背景是什么？
現(xiàn)行《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（以下簡稱《辦法》）自2004年7月實施以來，對規(guī)范企業(yè)生產、提高產品質量、促進產業(yè)有序發(fā)展發(fā)揮了重要作用。但從近年的實踐來看，隨著生物制品產業(yè)的快速發(fā)展以及藥品監(jiān)管體制改革的深入推進，現(xiàn)行《辦法》的有關要求已不能完全適應批簽發(fā)工作，問題主要表現(xiàn)在：一是對批簽發(fā)抽樣主體、送樣責任、簽發(fā)流程規(guī)定不細致；二是對總局、省局、檢查部門和批簽發(fā)機構的責任分工不明確；三是任務時限規(guī)定不具體；四是對緊急情況下疫苗批簽發(fā)的特殊處理未予規(guī)定。為加強批簽發(fā)管理，總局自2016年啟動了《辦法》的修訂工作。通過深入調研并公開征求國內外生物制品生產企業(yè)、地方藥品監(jiān)管機構、疾病預防控制機構以及行業(yè)組織等社會各界意見，結合生物制品產業(yè)發(fā)展和監(jiān)管工作實際，完成了對《辦法》的重新修訂?！掇k法》已經局長辦公會審議通過，將于2018年2月1日起正式實施。
3.《辦法》主要修改了哪些內容？
新《辦法》共八章，分別為總則、批簽發(fā)機構確定、批簽發(fā)申請、審核檢驗檢查與簽發(fā)、復審、信息公開、法律責任和附則，共計49條，比現(xiàn)行《辦法》增加了12條。主要修改內容包括：
一是進一步細化了批簽發(fā)工作流程。細化完善了產品批簽發(fā)的申請程序，增加了主動溝通、問題處理、風險管理的處理要求，明確強調了批簽發(fā)機構在工作過程中需要主動進行現(xiàn)場核實的要求。
二是進一步明確了批簽發(fā)相關單位職責。明確了總局、省局、中檢院、核查中心及其他批簽發(fā)機構的職責，規(guī)定了批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)產品質量風險、企業(yè)生產缺陷甚至違法違規(guī)問題時各單位的工作銜接、處理原則、反饋方式，解決了批簽發(fā)發(fā)現(xiàn)產品重大缺陷后，由于部門責任不清導致處理滯后、被動應對的問題。
三是進一步強化了批簽發(fā)申請人的主體責任。明確企業(yè)對批簽發(fā)產品的質量及申報資料、記錄、數(shù)據(jù)的真實性負責；申報的批簽發(fā)資料須經企業(yè)質量受權人審核并簽發(fā)，在質量受權人等關鍵崗位人員變更時應主動報告；對于申報批簽發(fā)產品所涉質量、工藝、監(jiān)管等方面的變更企業(yè)應當主動說明；同時明確企業(yè)對批簽發(fā)問題產品應主動查找原因并按規(guī)定召回、銷毀的要求。
四是進一步明確了批簽發(fā)工作時限要求。對批簽發(fā)時限的起算、中止、恢復、完成或終止等主要節(jié)點進行了明確界定，增加了在突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處置及不可抗力等特殊情況下批簽發(fā)工作的處理要求。
五是進一步強化了批簽發(fā)機構管理。對批簽發(fā)機構申報程序、考核評估要求、批簽發(fā)機構的批簽發(fā)職權等進行了明確規(guī)定，同時增加并強化了監(jiān)管部門和批簽發(fā)機構或人員未能依法履職或失職瀆職等情形時需要承擔的法律責任。
六是進一步增強了批簽發(fā)工作的透明度。增加了“第六章 信息公開”章節(jié)，明確了批簽發(fā)信息系統(tǒng)管理及信息公開的要求，公眾和批簽發(fā)申請人可以通過信息系統(tǒng)查詢批簽發(fā)進度、簽發(fā)結論以及已完成批簽發(fā)的產品（包括未通過批簽發(fā)的產品）批簽發(fā)結論等信息。
4.哪些產品需要進行批簽發(fā)？
《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例規(guī)定，疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱食品藥品監(jiān)管總局）規(guī)定的其他生物制品，在每批產品上市銷售前或進口時，都應當通過批簽發(fā)審核檢驗。未通過批簽發(fā)的產品，不得上市銷售或進口。
5.批簽發(fā)申請的主體及責任是什么？
批簽發(fā)申請人應當是持有藥品批準證明文件的境內外制藥企業(yè)。境外制藥企業(yè)應當授權其駐我國境內辦事機構或者企業(yè)法人作為代理人辦理批簽發(fā)。每批產品上市前，批簽發(fā)申請人均應主動提出批簽發(fā)申請，依法履行批簽發(fā)活動中的法定義務，保證申報批簽發(fā)的產品質量可靠以及批簽發(fā)申報資料、過程記錄、試驗數(shù)據(jù)和樣品的真實性。
6.批簽發(fā)機構有哪些？其批簽發(fā)業(yè)務范圍分別是什么？
批簽發(fā)機構及其所負責的批簽發(fā)品種由食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)批簽發(fā)工作需要和對檢驗機構的評估情況確定。目前，國內的批簽發(fā)檢驗機構有中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）和北京市藥品檢驗所、上海市食品藥品檢驗所、廣東省藥品檢驗所、湖北省藥品監(jiān)督檢驗研究院、四川省食品藥品檢驗檢測院、吉林省藥品檢驗所以及甘肅省藥品檢驗研究院。
對于疫苗批簽發(fā)，中檢院可獨立簽發(fā)全部疫苗品種。七個省級藥品檢驗機構負責指定區(qū)域內企業(yè)疫苗產品的無菌及異常毒性等指定項目檢驗，并將結果報送中檢院。上海藥品檢驗所除可進行上述提到的指定項目檢驗外，自2013年4月9日起，可獨立簽發(fā)指定區(qū)域內批簽發(fā)申請人申報的流感疫苗。
對于血液制品批簽發(fā)，中檢院可獨立簽發(fā)所有血液制品，七個省級藥品檢驗機構可獨立簽發(fā)指定區(qū)域內企業(yè)的血液制品及從相應轄區(qū)口岸進口的人血白蛋白產品。
目前，用于血源篩查的體外診斷試劑由中檢院進行批簽發(fā)。
七個省級藥品檢驗機構所負責批簽發(fā)管理轄區(qū)如下：
北京市藥品檢驗所：北京市、天津市、河北省、山西省和內蒙古自治區(qū)
上海市食品藥品檢驗所：上海市、山東省、江蘇省、浙江省
吉林省藥品檢驗所：黑龍江省、吉林省和遼寧省
湖北省藥品監(jiān)督檢驗研究院：湖北省、安徽省、江西省和河南省
廣東省藥品檢驗所：廣東省、湖南省、福建省和海南省
四川省食品藥品檢驗檢測院：重慶市、四川省、云南省、貴州省、廣西壯族自治區(qū)、西藏藏族自治區(qū)
甘肅省藥品檢驗研究院：陜西省、甘肅省、寧夏回族自治區(qū)、青海省和新疆維吾爾自治區(qū)
7.成為批簽發(fā)機構應滿足什么條件？
食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)批簽發(fā)工作需要，適時公布新增批簽發(fā)機構及已有批簽發(fā)機構擴增批簽發(fā)品種的遴選標準和條件。申請成為批簽發(fā)機構的藥品檢驗機構應符合遴選標準和條件要求，并通過中檢院進行的能力評估和考核。食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)考核結果確定由該藥品檢驗機構承擔相應品種的批簽發(fā)工作，或者對已設立的批簽發(fā)機構擴大批簽發(fā)品種范圍。
8.新批準上市的生物制品如何申請批簽發(fā)？
新批準上市的生物制品首次申請批簽發(fā)前，批簽發(fā)申請人應當向中檢院提交相關材料，申請在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內登記建檔。相關資料符合要求的，中檢院將在10日內完成所申請品種在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)內的登記確認工作。企業(yè)和產品的信息將被錄入批簽發(fā)系統(tǒng)，同時在系統(tǒng)內指定承擔該產品批簽發(fā)的機構。批簽發(fā)申請人可憑密鑰登錄批簽發(fā)系統(tǒng)，在系統(tǒng)內按照要求填寫批簽發(fā)申請表，即可正式申請具體批次產品的批簽發(fā)。
9.如何進行批簽發(fā)產品抽樣？
批簽發(fā)申請人憑生物制品批簽發(fā)申請表向省級食品藥品監(jiān)督管理部門或其指定的抽樣機構提出抽樣申請，抽樣人員在5日內組織現(xiàn)場抽樣，并將所抽樣品封存。批簽發(fā)申請人將封存樣品在規(guī)定條件下送至批簽發(fā)機構辦理批簽發(fā)登記，同時按照本辦法第十五、十六條的規(guī)定提交批簽發(fā)申請資料。
省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織本轄區(qū)生產或者進口的批簽發(fā)產品的抽樣工作，確定相對固定的抽樣機構和人員并在批簽發(fā)機構備案，定期對抽樣機構和人員進行培訓，對抽樣工作進行督查指導。
10.批簽發(fā)的具體工作形式是什么？
《辦法》規(guī)定批簽發(fā)可以采取資料審核的方式，也可以采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進行，并可根據(jù)需要進行現(xiàn)場核實。生物制品批簽發(fā)審核、檢驗的標準為食品藥品監(jiān)管總局核準的藥品注冊標準，并應同時符合中華人民共和國藥典要求。批簽發(fā)機構可對藥典規(guī)定的及總局核準的注冊標準內容中任何檢驗項目進行檢驗，并可根據(jù)監(jiān)管工作需要進行其他特定項目的檢驗。對不同品種所采用的批簽發(fā)方式及檢驗項目和檢驗比例，由中檢院負責組織論證，各批簽發(fā)機構按照確定的批簽發(fā)方式和檢驗要求進行檢驗。
11.批簽發(fā)檢驗項目和檢驗比例是如何確定的？
批簽發(fā)機構在對具體品種的批簽發(fā)過程中，可以根據(jù)該品種的工藝及質量控制成熟度、既往批簽發(fā)等情況行綜合評估，動態(tài)調整對該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發(fā)產品出現(xiàn)不合格項目后，批簽發(fā)機構應當對后續(xù)批次產品的相應項目增加檢驗頻次。
批簽發(fā)機構應當根據(jù)批簽發(fā)申請人既往質量管理情況、相應品種工藝成熟度和產品質量穩(wěn)定情況等，對申報批簽發(fā)的產品開展不同比例的現(xiàn)場核實，并可按需要抽取樣品進行檢驗。
12.需要進行全部項目檢驗的情形有哪些？
有下列情形之一的，產品應當按照注冊標準進行全部項目檢驗，至少連續(xù)生產的三批產品批簽發(fā)合格后，方可進行部分項目檢驗：
（一）批簽發(fā)申請人新獲食品藥品監(jiān)管總局批準上市的產品；
（二）生產場地發(fā)生變更并經批準的；
（三）生產工藝發(fā)生變更并經批準的；
（四）產品連續(xù)兩年未申請批簽發(fā)的；
（五）因違反相關法律法規(guī)被責令停產后經批準恢復生產的；
（六）有信息提示相應產品的質量或者質量控制可能存在潛在風險的；
（七）其他需要進行連續(xù)三批全部項目檢驗的情形。
13.批簽發(fā)機構的工作時限是如何要求的？
批簽發(fā)機構對疫苗類產品應當在60日內完成批簽發(fā)，對血液制品和用于血源篩查的體外診斷試劑應當在35日內完成批簽發(fā)。需要復試的，批簽發(fā)工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期，并告知批簽發(fā)申請人。因品種特性及檢驗項目原因確需延長批簽發(fā)時限的，經中檢院審核確定后并公開。
需要說明的是，批簽發(fā)申請人補正資料的時間、現(xiàn)場核實、現(xiàn)場檢查和技術評估時間不計入批簽發(fā)工作時限。
批簽發(fā)機構因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處置等原因，在規(guī)定的時限內不能完成批簽發(fā)工作的，應當將批簽發(fā)延期的時限、理由及預期恢復的時間書面通知批簽發(fā)申請人。確實難以完成的，由中檢院協(xié)調其他批簽發(fā)機構承擔。
14.哪些情形的產品不能通過批簽發(fā)？這些產品如何處理？
有下列情形之一的，批簽發(fā)機構不予批簽發(fā)，向批簽發(fā)申請人出具生物制品不予批簽發(fā)通知書，并抄送批簽發(fā)申請人所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門：
（一）資料審核不符合要求的；
（二）樣品檢驗不合格的；
（三）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)違反藥品生產質量管理規(guī)范、存在嚴重缺陷的；
（四）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)產品存在系統(tǒng)性質量風險的；
（五）批簽發(fā)申請人無正當理由，未在規(guī)定時限內補正資料的；
（六）其他不符合法律法規(guī)要求的。
不予批簽發(fā)的產品，由所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門按有關規(guī)定監(jiān)督批簽發(fā)申請人銷毀。進口生物制品由口岸所在地食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀，或者退回境外廠商。批簽發(fā)申請人應當將銷毀記錄同時報食品藥品監(jiān)督管理部門和相應的批簽發(fā)機構。
15.通過批簽發(fā)的產品就一定安全有效嗎？
批簽發(fā)是企業(yè)在完成產品生產并自檢合格后提出申請，由批簽發(fā)機構進行審核、檢驗的一種監(jiān)督管理行為。由于每批產品均需申報，并且生物制品檢驗項目多、耗時長，為保證產品能夠及時進入市場、滿足供應，國際通行作法是采取資料審核與實驗室檢驗相結合的方式，且是抽取部分批次進行檢驗，而并非對每批產品均由批簽發(fā)機構再次進行全項檢驗。因此，批簽發(fā)工作是建立在企業(yè)提交的申請資料和樣品真實可靠基礎上的，具有一定的局限性，它不是保證產品質量的唯一手段。產品通過批簽發(fā)，說明當時送檢產品的申報資料及批簽發(fā)檢驗結果（如有）顯示其生產合規(guī)、自檢合格、質控指標符合藥品注冊標準，安全性、有效性是有保證的。
企業(yè)產品通過批簽發(fā)后，在其運輸、銷售、貯存直至臨床使用等每個環(huán)節(jié)都應按照規(guī)定要求進行操作，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能會影響產品質量。甚至有時還會因為企業(yè)工藝或產品自身穩(wěn)定性問題，在臨近效期前出現(xiàn)產品效價下降的情況。因此，對于疫苗類生物制品的管理是一個系統(tǒng)工程，批簽發(fā)工作和上市許可、上市后監(jiān)測、實驗室管理、生產銷售日常監(jiān)管以及臨床試驗監(jiān)管等環(huán)節(jié)共同構成了完整的國家疫苗管理體系。同時，生產企業(yè)作為產品質量的第一責任人，應當承擔批簽發(fā)產品全生命周期管理，對產品生產制造、銷售配送、不良反應報告等承擔全部法律責任。
16.公眾如何查詢某一批次產品的批簽發(fā)結果？
批簽發(fā)機構應當在本機構每一批產品批簽發(fā)決定作出后7日內公開批簽發(fā)結論等信息。公眾可根據(jù)疫苗名稱、批號和生產企業(yè)名稱在批簽發(fā)機構網站上查詢該批次產品是否合格。對于批簽發(fā)未通過的批次信息，批簽發(fā)機構也將予以公開。
